標本兼顧是我國醫(yī)學遵循的重要治療原則,既強調(diào)治療疾病癥狀,也治療疾病起因。[1]“西藥研發(fā)講究靶點,而中國原創(chuàng)藥的研發(fā),則更具智慧,不是頭疼醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳,而是體現(xiàn)標本兼治、君臣佐使等系統(tǒng)論思想。”蔣建東院士認為,如果能夠真正做到標本兼治的話,相對于只治標來說當然是個更優(yōu)解。[1]
· 標本兼治,更系統(tǒng)更智慧的“解題思路”
阿茲夫定作為國內(nèi)首款獲批的國產(chǎn)新冠口服藥,已成功治愈數(shù)超千萬新冠感染患者,歷經(jīng)實戰(zhàn)考驗,安全有效,能顯著降低患者死亡風險。關于阿茲夫定的作用機制,專利發(fā)明人之一的蔣建東院士用“獨特”一詞來形容,這就是他在多次行業(yè)會議提到的“標本兼治”:作為廣譜RNA病毒抑制劑,阿茲夫定可抑制新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp),在合成過程中嵌入病毒RNA中,阻斷RNA延伸,終止RNA鏈合成和病毒復制。[2] 阿茲夫定進入體內(nèi)后主要富集于胸腺,在胸腺內(nèi)完成三次磷酸化后,首先清除胸腺內(nèi)的病毒,讓胸腺分泌出更多功能健全的CD4+細胞,從而增強體內(nèi)免疫功能以更有效地抑制新冠病毒。[3]
胸腺作為重要的免疫器官和內(nèi)分泌腺,在免疫活性T細胞的成熟過程中起著至關重要的作用,這些T細胞是防御包括病毒和細菌在內(nèi)的各種病原體的主要防線之一。[4]
2021年12月,蔣建東院士聯(lián)合常俊標院士以及多位共同通訊作者在國際權(quán)威雜志Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)在線發(fā)表題為《Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients》的研究論文。2024年3月,蔣建東院士所在的中國醫(yī)學科學院藥物研究所以及中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所聯(lián)合研究團隊在權(quán)威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B(APSB)發(fā)表題為《Selectively T cell phosphorylation activation of azvudine in the thymus tissue with immune protection effect》的研究論文。這兩篇論文均圍繞阿茲夫定在胸腺的三磷酸化與抑制新冠病毒復制和提升機體免疫功能的關系,以下為具體的研究結(jié)論。
· 阿茲夫定顯著降低病毒載量
新冠病毒感染的恒河猴模型試驗顯示,使用阿茲夫定治療后(0.07mg/kg),猴子的胸腺檢測不出病毒的核酸,上呼吸道、肺部和血液中的病毒載量也大幅降低。這表明阿茲夫定在體內(nèi)具有顯著的抗病毒效力[3]
圖a： 恒河猴模型中鼻拭子、血液、肺和胸腺中的病毒載量（紅色為阿茲夫定治療組）
· 阿茲夫定顯著緩解肺部病變
對于新冠病毒主要侵襲的靶器官之一——肺,未治療組肉眼可見肺部出血點,胸片上也明顯可見肺部毛玻璃樣病變。相比之下,用阿茲夫定治療的恒河猴,所有的肺部病變都得到了非常有效的緩解。[3]
圖： 未治療組（左）和阿茲夫定治療組（右）恒河猴解剖和影像學檢查
· 阿茲夫定具有免疫增強作用
(1) 阿茲夫定及其磷酸化代謝物主要富集在胸腺和脾臟中
大鼠單次和多次給藥后,阿茲夫定及其磷酸化代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和在大鼠胸腺中的MRM色譜圖證明其主要在胸腺和脾臟中富集。[4]
圖A: 阿茲夫定及其三磷酸化代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)
圖B: 阿茲夫定及其代謝產(chǎn)物在大鼠胸腺中的MRM色譜圖
(2) 阿茲夫定通過激活CD4+和CD8+T細胞,顯著改善胸腺的免疫功能
眾所周知,CD4+和CD8+是T細胞的兩種主要亞群,它們在人體的免疫系統(tǒng)中扮演著關鍵角色。
研究發(fā)現(xiàn),在五種類型的胸腺細胞中,阿茲夫定顯著提高了T細胞激活信號,特別是在CD4+和CD8+細胞中,涉及T細胞激活的免疫反應信號也有所增加。阿茲夫定顯著促進了胸腺中的先天免疫反應信號,主要在CD4+細胞中。[3]
圖b: 顯示了經(jīng)阿茲夫定處理或未處理的感染恒河猴各細胞亞群中T細胞活化、參與免疫反應的T細胞活化、先天免疫反應和免疫系統(tǒng)過程正調(diào)控等GO生物過程術語的表達水平直方圖。
圖c: 顯示了各細胞亞組中與病毒應答相關的GO生物過程術語的表達水平直方圖。
此外,阿茲夫定在胸腺內(nèi)多種免疫細胞類型中對核苷酸和核苷類似物代謝系統(tǒng)表現(xiàn)出激活作用,這有助于其在胸腺組織中的富集,并激活免疫細胞以對抗新冠病毒活性。阿茲夫定在胸腺中的磷酸化激活有利于機體的免疫保護特性。[4]
圖： 阿茲夫定顯示出對胸腺內(nèi)不同免疫細胞類型的核苷酸和核苷類似物代謝系統(tǒng)的激活作用，并激活免疫細胞以對抗新冠病毒活性
綜上: 阿茲夫定能顯著降低病毒載量,緩解肺部病變,而且阿茲夫定還具有免疫增強作用,進入體內(nèi)后主要富集于胸腺,在胸腺內(nèi)完成三次磷酸化后,消滅病毒,激活更多功能健全的CD4+細胞,從而增強體內(nèi)免疫功能。
· 阿茲夫定安全有效,獲得多位權(quán)威專家高度認可
根據(jù)國家傳染病醫(yī)學中心(首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院)組織國內(nèi)感染、呼吸、重癥、藥學約30位權(quán)威專家編寫的《新型冠狀病毒感染患者抗病毒治療專家共識》,共識內(nèi)容指出:“阿茲夫定為廣譜RNA病毒抑制劑,可抑制新冠病毒 RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp),在合成過程中嵌入病毒RNA中,阻斷 RNA延伸,終止RNA鏈合成,進而終止病毒復制。由于阿茲夫定可在胸腺和外周血淋巴細胞中富集,顯著降低胸腺的病毒載量,從而增強機體的免疫功能來抑制新冠病毒。”關于阿茲夫定的不良反應,《專家共識》中明確表述,臨床試驗結(jié)果顯示,阿茲夫定組與安慰劑對照組的不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異,且多為輕度。
阿茲夫定發(fā)明人之一、中國科學院院士常俊標在接受媒體采訪中表示:“阿茲夫定作為一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的核苷類似物,能特異性作用于新冠病毒RdRp,從而抑制病毒復制,其藥物靶向性強且長效。相關實驗表明,阿茲夫定具有廣譜抑制RNA病毒復制的作用。新冠病毒同屬RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒,經(jīng)臨床試驗證明,該藥對新冠病毒有良好的抑制作用。同時,對于變異病毒也同樣有效。”
首都醫(yī)科大學北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心張福杰主任表示:“阿茲夫定是特異性作用于RdRp的核苷類藥物,可精準阻斷新冠病毒RNA復制。非臨床研究顯示,阿茲夫定可有效抑制SARS-CoV-2毒株,改善肺損傷,增強免疫,顯著縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間。在中國和俄羅斯進行的III期臨床試驗結(jié)果充分驗證了阿茲夫定在輕、中度新冠病毒肺炎患者中的療效與安全性。”
北京大學第一醫(yī)院感染科主任王貴強教授在8月初舉辦的行業(yè)大會上介紹了阿茲夫定在新冠病毒感染治療中的最新研究進展。阿茲夫定具有獨特的標本兼治的作用機制,既能抑制新冠病毒復制,又能提升患者的免疫功能。阿茲夫定自上市以來,已成功治愈超千萬新冠感染患者,不良反應報告率僅為0.02%,安全性良好!而且,多項真實世界研究證實阿茲夫定能顯著降低新冠感染老年患者死亡風險。
深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授表示:“理論上有病毒就有損傷,而阿茲夫定是抑制病毒的藥,因此用藥以后病毒減少就沒有損傷,所以只要是陽性的、體內(nèi)有新冠病毒的人,早期無癥狀可發(fā)展為有癥狀,早期無癥狀可發(fā)展為重癥甚至死亡者都可以預測早點用藥。抗病毒用藥范圍可以更廣泛,只要有病毒就可以用,沒有病毒就沒有傳染性,就沒有機體損傷。”
廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院感染病中心ICU主任李粵平表示:“抗新冠病毒藥物主要作用是抑制病毒復制,所以要早期使用,越早效果越好。阿茲夫定的優(yōu)點是在于和其他藥物沒有什么相互作用,例如降壓藥、降脂藥、抗凝藥,阿茲夫定沒有太大的副作用,同時使用時無需考慮停藥問題。”
南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院副院長、南京大學病毒與感染病研究所所長吳超教授表示:“從適應癥來看,阿茲夫定適用于治療成人普通型COVID-19患者。這也意味著,如果有基礎性疾病的患者,可以服用一些阿茲夫定。所謂越早越好,即,盡量在發(fā)病后第三天、第五天之內(nèi)服用。特別是65歲以上的老年人,伴有基礎性疾病,這類人群每個人都可以服用。不僅可以預防重癥,還可以促進病毒提早被清除,提前清除病毒,對老年人的原本不強大的免疫反應而言是至關重要的。同樣的,病毒的快速清除對于阻斷傳播,特別是對家人和其它人的保護也是有重要價值的。”
南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院施毅教授表示:“應用阿茲夫定等抗病毒藥物是希望能對輕型和普通型患者有效治療的同時,能減少其向重型發(fā)展的趨勢,從而降低病死率,早期治療達到更好的療效,第九版診療方案推薦的抗病毒治療藥物如阿茲夫定等的效果是目前證據(jù)最為充分的。”
參考文獻:
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/ZsZ0no9ruOvmo4S52oRexg
[2] Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236.
[3] Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414.
[4] Sheng Ning et al., Selectively T cell phosphorylation activation of azvudine in the thymus tissue with immune protection effect,Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.032
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