年銷售額38億！它做到了。
「知識產權」是藥物作為商品的重要屬性之一，可以有效保護研發者的利益、維持藥品研發的有序/可持續發展。但無論是基于現有技術的不斷提高，還是專利無效技術的不斷深耕，以及一些品種的自身特點，項目在開發過程中或多或少都會出現無法享受到最為核心的化合物專利保護的情況。
(資料圖)
本文將以Dalfampridine為例，介紹沒有化合物專利的創新藥，是如何開發與獲得商業成功的。
藥物簡介：分子量極小的品種
Dalfampridine，化學名4-氨基吡啶，分子量94.115，是已上市藥物中分子量極小的品種之一。研發公司為Acorda，2010年1月獲FDA批準用于改善多發性硬化癥(MS)患者的行走能力，對所有4種主要多發性硬化病亞型均有效，是首 個獲準用于該用途的藥物。
專利特點：組合物專利和用途專利
藥學領域人員看到這個品種的第一反應通常會是：“4-氨基吡啶”竟然會成藥？第二反應就該考慮它的知識產權問題了。
美國藥品橙皮書制度的實施，使研究者能夠很快確定原研公司的重點專利。仿制藥企業可以基于此決定是否進行專利無效，原研企業也基于此提起侵權訴訟進行知識產權保護，給仿制藥戴上批準等待期的“枷鎖”。
筆者查閱統計了該品種再FDA橙皮書數據庫所記錄的專利情況，如下表所示：
表1 Dalfampridine橙皮書專利信息
數據來源：藥智數據-橙皮書數據庫
眾所周知，藥品知識產權保護的重要利器是化合物專利，其次是晶型專利。通過上表大家不難發現，Dalfampridine的重點專利是組合物專利和用途專利，保護力度自然會略低一些，當然基于這個品種的特點，也在情理當中。
組合物專利和用途專利的保護作用彰顯威力的案例，可參照當年**的用途專利無效行政訴訟案，反映了用途專利在藥品專利保護期間的延長中也會起到重要作用。Dalfampridine上市后不久，便遭遇了當時全球第二大仿制藥企業Actavis的ANDA申請，Actavis被告上法庭后，FDA也因此將仿制藥的上市時間延遲。
藥理毒理特點
對于Dalfampridine來說，安全性問題是繼知識產權問題之后的另一個需要重點考慮的問題（PS：這個結構，你們懂得），尤其是遺傳毒問題。通過藥品說明書可知：Dalfampridine Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤Tk基因突變試驗、體外CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠體內骨髓微核和大鼠體內骨髓微核試驗的結果均為陰性，證實遺傳毒方面數據良好。
致癌方面，2年致癌性試驗顯示，大鼠中給藥劑量約為2、6、18mg/kg/天，高劑量組子宮息肉發生率明顯增加。生殖毒方面，妊娠大鼠于妊娠期和哺乳期經口給予Dalfampridine，高劑量組子代存活率下降，中、高劑量組子代體重降低，大鼠圍產期發育無影響劑量為1mg/kg/天。
再看藥理學方面，Dalfampridine發揮治療作用的機制當前尚未完全明確，作為一種廣譜鉀通道阻滯劑，動物試驗顯示，Dalfampridine可通過抑制鉀通道來提高脫髓鞘化軸突動作電位的傳導。
全球市場&注冊獲批統計
在確定藥品安全、有效的基礎上，以及有知識產權的保駕護航，Dalfampridine為原研公司帶來了不錯的市場反饋。通過藥智數據查詢，自2010年上市至2016年，銷售額呈直線上升，2016年的全球銷售額為38億人民幣（匯率折算），后逐漸下降，但總體也能維持在12億人民幣以上，詳情如下圖所示。
圖2 Dalfampridine上市至今全球銷售額
圖片來源：藥智數據
再看Dalfampridine的注冊審評，自2010年獲美國FDA批準上市以來，先后獲歐盟EMA及其部分成員國批準上市；我國該品種的獲批上市時間為2021年5月，注冊公司為渤健，化藥進口5.1注冊分類；之后Aurobindo公司走化藥進口5.2途徑申報ANDA。
圖3 Dalfampridine全球獲批情況
圖片來源：藥智數據
結 語
上文以Dalfampridine為例，簡要介紹了那些沒有化合物專利加持的創新藥的開發特點，進一步總結如下：
1）藥品，最本質的特點還是要在安全性的基礎上解決臨床所需，治病救人才是藥品該有的樣子；
2）即使沒有最為核心的化合物專利，還可以尋找其他創新點&創造點來延長原研的IP保護，守護原研的利益；
3）浩瀚的化學空間中，一定會有許多滄海遺珠，一味的尋找新結構，有時不如多看看本領域的已知結構世界。
畢竟，沒有哪個藥物，是絕 對完 美的......
參考資料：
1. 藥智數據
2. https://ampyra.com/
3. https://www.163.com/money/article/A0NH0AFD00253B0H.html#from=keyscan
4. Dalfampridine藥品說明書
5. FDA-Dalfampridine-review
營業執照公示信息