預防性人乳頭瘤病毒（HPV）疫 苗研究應用現狀 世界最資訊

近年來，有關“HPV疫 苗”的話題熱度一直較高，網友紛紛吐槽“一苗難求”。

宮頸癌發病率居全球女性惡性腫瘤發病率第 4 位，人乳頭瘤病毒（HPV）感染導致了90% 宮頸癌的發生。預防性人乳頭瘤病毒疫 苗接種已成為預防宮頸癌的有效手段。

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種無包膜的環狀雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）病毒，病毒核心為病毒基因組，由上游調節區（NCR區）、早期轉錄區（E區）、晚期轉錄區（L區）組成。E區分為E1~E7開放閱讀框架，主要編碼與病毒復制、轉錄、調控和細胞轉化有關的蛋白。L 區分 L1 和 L2，分別編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。L 區是病毒型別特異性中和抗體依賴表位所在區，表達的 L1 蛋白可組裝成為病毒樣顆粒（VLP），能在人體誘導出高滴度中和抗體，因此可作為預防性 HPV 疫 苗的靶抗原，也是預防性 HPV 疫 苗的主要成分。目前已經明確了206 種型別的 HPV，根據其致病特性分為高危型和低危型。與惡性腫瘤明確相關的亞型為高危型，包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68，高危型HPV 感染引起的宮頸癌占90%，16、18 型引起的宮頸癌占70%。其中HPV16與宮頸鱗癌關系最為密切，HPV18 最易導致宮頸腺癌。引起良性病變的亞型為低危型，包括 6/11/40/41/42/43/44/54/61/72/81，低危型 HPV可引起生殖器疣，HPV6/11導致尖銳濕疣的歸因風險超過90%。

(資料圖)

HPV 致癌機制

高危型HPV DNA 與宿主基因整合是發生宮頸癌的關鍵因素。90% 的宮頸癌組織中可檢測到存在 HPV DNA 整合，高危型 HPV 中以 HPV16/18/45整合發生率較高。基因整合部位在宿主細胞基因組中隨機分布，以宿主細胞染色體上易感脆性部位常見。基因整合后可保留 E6、E7 基因及其上游的轉錄調控序列，但 E1、E2 區往往缺失。在沒有 E2 蛋白抑制E6、E7 基因啟動子的情況下，導致了 E6、E7 蛋白在上皮細胞持續高表達，通過多種機制促進細胞發生癌變。①E6 蛋白可直接結合 PDZ 蛋白或通過泛素酶途徑降解PDZ 蛋白，破壞細胞間的信息傳遞；②通過結合端粒酶反轉錄酶（hTERT）蛋白提高端粒酶活性，影響細胞染色體穩定；③通過調控微小核糖核酸（miRNA）影響細胞各項進程。E7 蛋白可通過結合 pRb 蛋白和轉錄子 AP-l 家族直接影響細胞周期的調控。HPV 持續感染可造成腫瘤細胞 MHC I 表達缺失，降低抗原提呈細胞提呈能力并抑制干擾素和細胞因子的產生和表達，從而造成免疫逃逸，進一步促進癌變。

HPV 預防性疫 苗的作用機制

HPV疫 苗分為預防性 HPV 疫 苗和治療性 HPV疫 苗，預防性疫 苗原理為利用 L1 蛋白和 L2 蛋白誘導產生針對特定抗體的 VLP，并將其裝配于酵母菌、桿狀病毒、大腸桿菌等不同載體系統，在機體內誘導產生特異性抗體及記憶B 細胞，從而使機體免受 HPV 感染。預防性疫 苗通過重組DNA技術表達出型別特異性VLP，從而激活人體免疫系統，產生病毒中和抗體及記憶效應，從而避免 HPV 感染。VLP是一種無包膜的 DNA 病毒顆粒，VLP 表面有中和性抗原決定簇、VLP 可能阻止了激活人體未成熟的樹突狀細胞的過程、VLP 可以被免疫細胞快速識別，三大特點使其具有較強的免疫原性。VLP 可以誘導產生高滴度抗 L1 抗體 IgG、IgA 以及特異性細胞毒 性 T 淋巴細胞（CTL）應答，從而對機體起到保護效應。此外，HPV VLP 可誘導機體產生抗體記憶反應。注射疫 苗后，抗體反應隨著預期達到高峰，抗體濃度在 12至 18 個月后下降，然后處于有效的穩定水平。

目前，由L1與佐劑形成的重組 VLP的 HPV 亞型疫 苗已獲得上市許可。2價疫 苗、4價疫 苗或9 價疫 苗疫 苗均能誘導高效價的中和抗體，對于預防HPV 相關亞型的持續感染及相關的宮頸病變非常有效，但均受到疫 苗亞型的限制。生產多價疫 苗L1-VLP的復雜性限制 VLP種類的數量以及疫 苗保護的廣度。另外，L1肽段的變異性較高，無法產生交叉免疫性，L1-VLP只能有效抑制部分hr HPV，無法預防其他HPV亞型的感染。與L1-VLP相比，較小的衣殼蛋白L2包含共同類型的抗原表位，在動物模型中能誘導低效價但針對HPV亞型范圍更廣的交叉中和抗體，并提供交叉保護。提高L2肽段的免疫原性，開發廣譜 HPVL2肽段疫 苗是 HPV 預防性疫 苗研究的新思路。

我國HPV 預防性疫 苗批準上市情況

2006年9月，歐洲第一個獲得許可的HPV疫 苗為佳達修四價疫 苗，抗HPV 6、11、16、18，其次是2007年9月，希瑞適HPV二價疫 苗，抗HPV 16和18。佳達修HPV九價疫 苗在2014 年6月獲得了許可證，與前一代相比，它額外提供了五種 (31、33、45、52、58) HPV 類型保護。我國食品藥品監督總局分別于2016 年 7 月，2017 年 5月及 2018 年 4 月批準二價Cervarix 疫 苗、四價Gardasil 疫 苗及九價疫 苗正式或有條件上市。國產首 個2價HPV疫 苗來自萬泰生物，獲批時間為2019年12月底，于2020年5月在正式上市銷售。2022年3月，第二款國產HPV疫 苗沃森生物二價人乳頭瘤病毒(HPV)疫 苗正式獲批，成為國產第二款2價HPV疫 苗，自此，我國獲批上市的HPV疫 苗增至五款，詳情見下表。

疫 苗安全性研究

由于沒有感染性基因組，VLP 不能感染和導致HPV 相關疾病，市面上常見HPV疫 苗均表現了較強的安全性與有效性。研究證實HPV 疫 苗接種后的不良反應一般不嚴重，且持續時間短，以注射部位局部輕微反應最為常見，如疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢，超過 90% 的局部不良反應為輕至中度。最常見的全身不良反應（發生率2%）為頭痛、發熱、惡心、頭暈和疲勞。九價HPV 疫 苗較 4價HPV 疫 苗更容易導致局部不良反應，包括重度局部不良反應。但全身不良反應的發生率在兩組疫 苗中相似，分別為 55.8% 和 54.9%。中國地區年輕女性對 4價HPV 疫 苗表現出良好的耐受性，4價HPV 組和安慰劑組報告局部不良反應的比例分別為 61.8% 和 57.1%，并且系統性不良反應的發生與疫 苗注射無關。

疫 苗可用于免疫功能受損和/ 或艾滋病病毒感染者。關于妊娠期 HPV 疫 苗接種安全性的數據有限，因此應避免孕婦接種 HPV 疫 苗。如果年輕女性在開始接種疫 苗系列后懷孕，剩余的劑量應推遲到懷孕完成后。如在懷孕期間意外接種疫 苗，無需終止妊娠。胃腸炎，類風濕性關節炎，血小板減少癥，系統性紅斑狼瘡，血管炎，脫發，中樞神經系統脫髓鞘病變，卵巢損傷或腸易激綜合征等嚴重自身免疫性不良反應與疫 苗有關，且常發生在注射后3至37 天。但亦有研究結果表明，沒有證據支持接種4價HPV 疫 苗與自身免疫、神經和靜脈血栓栓塞不良事件有關。雖然最初觀察到三種自身免疫性事件之間的關聯，但進一步評估后發現，這些關聯較弱，且與疫 苗暴露時間無關，這一問題仍需進一步研究。

預防性 HPV 疫 苗研發技術已日趨成熟，目前市場上存在的三種預防性 HPV 疫 苗其有效性及安全性已得到證實。提高疫 苗覆蓋率，則能進一步提高疫 苗效力，產生的群體效應將進一步減少 HPV 相關疾病的發病率，大大降低各國疾病負擔。隨著我國首支 HPV疫 苗上市，將逐漸實現 HPV疫 苗普遍接種，我國將大大降低 HPV 感染相關疾病的發生。目前在許多發展中國家普遍接種疫 苗仍是一個難題，希望未來研究中能用更經濟的生產制造系統， 降低疫 苗成本，研發預防與治療相結合的疫 苗，使接種方式更便捷，實現全民接種，更多人受益，極大地降低疾病發生率。

參考資料

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[4]丁連春,羅敏,胡茜,陳俊玲.HPV疫 苗安全性的相關研究進展[J].康頤,2022,(第20期).

作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。