某企業GMP符合性檢查缺條款及整改措施

動物制藥廠

近日動物制藥廠迎來了本年度第一次常規的GMP符合性檢查，當然本地監管部門已經說了三次要來檢查了，但始終都是煙 霧彈，有一次是周一下班前通知要來，接到通知后，公司領導馬上布置迎檢工作，強調今晚不睡也要把現場整理好。但第二天等了很久檢查組都沒有來。不過這次可能是真的要來了，因為現在是三月底了，可能政府藥監部門的第一季度的檢查工作量還沒完成吧，趕在第一季度末這幾天來了。

【資料圖】

結果這次是真的，如期而至了。檢查組按時到了，本次檢查主要涉及動物制藥廠多條生產線，除了剛剛飛檢的808車間以外，其它車間都有涉及，硬膠囊劑、片劑、口服液、軟膠囊、丸劑、水針都有品種要迎檢。并且本次檢查時間也很長，第一季度的最后一周，5天檢查時間。

檢查組經過5天的奮戰，最終結果還是通過，但也落了不少不符合項，我們俗稱“落條”。也就是檢查組給你單位開出的不符合項后面都是有依據的，沒有憑空亂來。下面就將部分條款列給大家，并將我動物制藥廠所針對不符合項所采取的糾正和預防措施一并附上，供廣大同仁參考。

不符合項1：B級區使用的膠塞轉運罐表面微生物監測記錄中未登記轉運罐的編號。（附錄11條）

缺陷描述：

B級區使用的膠塞轉運罐有6個，按車間環境監測標準操作規程，操作人員只需隨機選取其中2個膠塞轉運罐進行表面微生物監測。檢查官在檢查表面微生物監測記錄時，發現操作員未在該記錄中注明所選取的膠塞轉運罐的編號。

原因分析：

《車間環境監測標準操作規程》規定不夠詳細，未明確要求表面微生物監測取樣時，如同一房間內有兩個或兩個以上相同設備或容器時，應在相應監測記錄中注明所選取設備或容器的具體編號。

風險評估：

如B級區使用的膠塞轉運罐表面微生物監測記錄中不登記轉運罐的編號，存在當監測結果出現異常時，無法有效追蹤的風險，有混淆的可能。但經核查本次“無標題注射液擬灌裝驗證”及工藝驗證中涉及的膠塞轉運罐表面微生物監測記錄，其結果均符合要求，未出現過不合格現象，屬低風險。（這樣說就低風險了？呵呵！）

整改措施：

（1）修訂車間環境監測標準操作規程，明確規定在表面微生物監測取樣時，如取樣涉及有兩個或兩個以上相同設備時，應在相應監測記錄中注明所選取設備的具體編號。

（2）對操作人員進行修訂后車間環境監測標準操作規程及記錄的培訓和效果評估。

整改完成：

（1）車間環境監測標準操作規程進行了修訂，“明確要求表面微生物取樣時，“如取樣涉及在兩個或兩個以上相同設備，需在記錄中注明設備的編號”。修訂后車間環境監測標準操作規程已附在整改報告后。

規程修訂后對操作人員進行了修訂后的培訓和效果評估。培訓簽到表和記錄表見附件。

負責部門及負責人：質量部 猴部長

完成日期：2033年13月36日

不符合項2：某名稱水針劑的含量測定的稱量操作在陽性菌對照室進行，理化55室內的電子天平處于房間回風口下側，會造成干擾。（GMP第64條）；

缺陷描述：

注射用某水針含量測量的稱量用天平放置在陽性菌對照室，檢查官認為此產品屬抑菌劑，會對陽性菌操作造成干擾。

理化55室內的電子天平處于房間回風口下側，檢查官認為回風口內氣流會對電子天平稱量造成干擾。

原因分析：

崗位人員認為陽性菌對照室各項操作在生物安全柜內進行，生物安全柜可以保護陽性菌的操作不會影響外界環境，也不會受外界環境影響，未考慮到注射用某水針含量測定的稱量會對陽性菌對照室的操作造成干擾。

崗位人員對理化55室內的天平定位時，沒有考慮到天平放置在房間回風口下側，會對天平的稱量造成干擾。

風險評估：

注射用某水針含量測量的稱量用天平放置在陽性菌對照室，因其抑菌性，存在影響陽性菌操作的風險。但經對比效價測量的稱量用天平放置于陽性菌對照室之前與之后的陽性菌檢測的相關記錄，陽性菌的傳代、計數、鑒別各項操作均無明顯差異，屬低風險。

理化55室內的電子天平處于房間回風口下側，回風口內氣流會影響天平稱量操作，存在稱量不準的風險。但操作人員在理化55室內進行電子天平稱量時，房間排風系統不開啟，回風口氣流不會影響到天平稱量操作，屬低風險。

整改措施：

（1）立即將測量用天平移至記錄間，陽性菌對照室僅用于陽性菌操作，確保效價稱量操作和陽性菌對照室的操作均不會受到干擾。

（2）制作天平罩，將理化三室內的電子天平罩住，防止回風口對樣品稱量的影響。

（3）檢查質量控制實驗室各房間設置，是否存在相互影響的風險，如有立即整改。

整改完成：

（1）已將測量用天平移至記錄間，陽性菌對照室僅用于陽性菌操作，確保效價稱量操作和陽性菌對照室的操作均不會受到干擾。整改后照片見附件（有圖有真象？）。

（2）已完成了天平罩的制作，將理化三室內的電子天平罩住，防止回風口對稱量的影響。整改后照片見附件。

（3）檢查質量控制實驗室各房間設置，未發現其他房間設置存在相互影響的風險。

負責部門及負責人：質檢部 豬部長

完成日期：2033年13月88日

不符合項3：已開封的某品種對照品未納入臺賬管理（GMP第227條）

缺陷描述：

檢查員在檢查標準品（對照品）時，發現2023.03.15日已開封的某品種對照品，只在《標準品（對照品）領用記錄》上記錄了領用信息，而剩余標準品（對照品）的使用管理未建立臺賬。

原因分析：

標準品管理人員考慮不全面，僅建立了整支標準品（對照品）的領用記錄，而未建立已開封標準品（對照品）的使用管理臺賬。

風險評估：

已開封的某品種對照品未納入臺賬管理，標準品（對照品）管理不完善，存在標準品（對照品）數量和使用情況無法追溯的風險。但我公司對于可以多次使用的標準品（對照品），均嚴格按標準品（對照品）的儲存、使用要求儲存和使用，且檢驗記錄中均詳細記錄了所使用的標準品（對照品）的數量和批號，可以對標準品（對照品）的數量和使用情況進行追溯，屬低風險。

整改措施：

（1）建立已開封標準品（對照品）使用臺賬，詳細記錄已開封標準品（對照品）的使用情況。

（2）對標準品（對照品）管理人員及使用人員進行培訓，要求標準品（對照品）使用人員使用后及時交接剩余的標準品（對照品），標準品（對照品）管理人員及時登記《已開封標準品（對照品）使用臺賬》，對培訓效果進行評估。

整改完成：

（1）已建立已開封標準品（對照品）使用臺賬，詳細記錄已開封標準品（對照品）的使用情況。已開封標準品（對照品）使用臺賬見附件

（2） 月 日，對標準品（對照品）管理人員及使用人員進行培訓，要求標準品（對照品）使用人員使用后及時交接剩余的標準品（對照品），標準品（對照品）管理人員及時登記《已開封標準品（對照品）使用臺賬》，對培訓效果進行評估。培訓簽到表及記錄表見附件

負責部門及負責人：質檢部 豬部長

完成日期：2033年13月66日

不符合項4：設備清潔驗證檢驗方法的建立未進行靈敏度驗證。（GMP第143條）

缺陷描述：

檢查官在檢查設備清潔驗證時發現，我公司對設備清潔驗證中殘留物檢驗方法進行了回收率測試，未進行檢驗方法靈敏度的驗證。

原因分析：

《某品種含量測定方法驗證》中，對該方法（效價法）的準確度、精密度、線性關系和穩定性進行了驗證，但該驗證相關方案、記錄、報告未與設備清潔驗證檢驗方法一并歸檔。

風險評估：

如設備清潔驗證檢驗方法的建立未進行靈敏度驗證，則不能判斷該檢驗方法的有效性。但《某品種含量測定方法驗證》中，對含量檢驗方法進行了驗證，準確度測定試驗值與估計效價比值在95%-185%之間，RSD值為0.0004%；精密度和重現性符合確認要求；某品種標準品濃度lg值與抑菌圈直徑呈線性關系，相關系數為0.9999996，線性驗證范圍為10u/ml-12 u /ml；穩定性確認符合要求。

設備清潔驗證中殘留樣品的控制標準為51.138 mg/簽，回收率60%,理論值應為30 U /簽，制備的溶液濃度為5 u /ml和10 u /ml，此兩個濃度均在《注射用某品種含量測定方法驗證》線性回歸驗證范圍內,屬于低風險。

整改措施：

（1）重新起草設備清潔驗證檢驗方法補充驗證方案及報告。

（2）將注射用某品種的方法學驗證的線性測定內容及相關記錄復印后與設備清潔驗證檢驗方法補充驗證一并歸檔保存。

整改完成：

（1）已完成了設備清潔驗證檢驗方法補充驗證方案及報告。見附件。

（2）已將《注射用某品種的方法學驗證》的線性測定內容及相關記錄復印后與設備清潔驗證檢驗方法補充驗證一并歸檔保存。整改后照片見附件

負責部門及負責人：質檢部 豬部長

完成日期：2033年13月76日

不符合項5：未根據無菌凍干制劑的生產特點在原輔料質量控制中增加細菌內毒素檢測項目（GMP附錄第52條）：

缺陷描述：

本次認證品種注射用某品種所用原料為某品種，輔料為枸X酸、甘X醇。檢察官看某品種原料標準時提出需要根據凍干制劑的生產特點對原輔料質量控制中增加細菌內毒素檢測項目。

原因分析：

因注射用某品種為老廠轉移的老品種，已有96年生產歷史，生產工藝成熟穩定、物料供應商未發生任何變更；對注射用某品種成品檢測結果回顧，未發現細菌內毒素有超標現象，故未考慮增加原輔料細菌內毒素的檢測項目。

風險評估：

如不對原輔料內毒素進行控制，存在最終成品細菌內毒超標的風險。但注射用某品種工藝驗證時，對配后、過濾前的料液進行了細菌內毒素的檢測，檢測結果小于25EU/ML，符合要求；工藝驗證的最終成品細菌內毒素檢測項目也均合格，故屬于低風險。

整改措施：

（1）修訂無菌制劑用原輔料質量標準，增加無菌制劑用原輔料細菌內毒素的檢測項目。

（2）修訂非無菌原輔料取樣標準操作規程，規定無菌制劑所用原輔料內毒素檢測用樣品的取樣方法及注意事項。

（3）起草某品種內毒素檢驗標準操作規程、枸X酸內毒素檢驗標準操作規程、甘X醇內毒素檢驗標準操作規程。

（4）對取樣人員及檢驗操作人員進行修訂后質量標準的培訓及效果評估。

整改完成：

（1）已對《某品種質量標準》、《枸X酸質量標準》、《甘X醇質量標準》進行了修訂，增加了細菌內毒素的檢測項目。修訂后《某品種質量標準》、《枸X酸質量標準》、《甘X醇質量標準》見附件

（2）已對非無菌原輔料取樣標準操作規程進行了修訂，規定無菌制劑所用原輔料內毒素檢測用樣品的取樣方法及注意事項。修訂后《非無菌原輔料取樣標準操作規程》見附件

（3）起草了《某品種內毒素檢驗標準操作規程》、《枸X酸內毒素檢驗標準操作規程》、《甘X醇內毒素檢驗標準操作規程》。《某品種內毒素檢驗標準操作規程》、《枸X酸內毒素檢驗標準操作規程》、《甘X醇內毒素檢驗標準操作規程》見附件

（4）對取樣人員及檢驗操作人員進行修訂后質量標準的培訓及效果評估。培訓簽到表

負責部門及負責人：質檢部 羊副部長

完成日期：2033年13月46日

質檢部每次檢查都是“重災區”，豬總壓力山大啊。看來還要針對此項檢查整改情況再來一次部門內部自檢啊。