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    深圳熱線

    世界信息:高血壓作用機制及其新藥的研究進展

    2022-10-17 17:10:24 來源:CPHI制藥在線

    每年的10月8日是全國高血壓日,高血壓是以動脈壓升高為主要臨床表現的心血管綜合征,可損傷重要臟器,導致中風、冠狀動脈疾病、心力衰竭和慢性腎衰竭等靶器官的損害。高血壓病的發生發展與交感神經系統亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、腎 臟排泄功能障礙、血管內皮損害、胰島素抵抗及家族遺傳等多種因素相關。目前,高血壓的治療仍以藥物治療為主,已上市的抗高血壓藥物主要包括鈣通道阻滯劑(CCB),血管緊張素轉化酶抑制劑( ACEI) 、血管緊張素受體拮抗劑( ARBs)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、噻嗪類利尿劑和β-受體阻滯劑等6類。

    高血壓的發生機制是抗高血壓新藥研發的理論基礎,目前新藥的研發多集中在新作用機制或新靶點方面,雙通道阻斷型CCB、直接腎素抑制劑、ETA/ETB 雙重內皮素受體拮抗劑、AT1 抑制劑、APA 抑制劑、鈉鉀離子通道轉換酶抑制劑、利鈉肽受體激動劑、DβH抑制劑、sGC刺激劑等均是未來抗高血壓新藥的發展方向。

    1、雙通道阻斷型CCB


    (相關資料圖)

    CCB是臨床常用的抗高血壓藥物之一,以二氫吡啶類(DHP CCBs)為主,選擇性作用于電壓依賴性L-型 Ca2+通道,常用藥物有硝苯地平、氨氯地平等。但CCB 可引起外周水腫、面部潮紅、心動過速等不良反應,這些不良反應容易導致患者依從性差,無法有效控制血壓。目前,已有研究證實新型DHP CCBs 如 efonidipine、benidipine 和 nilvadipine 能夠部分阻滯L-型和T-型鈣離子通道。隨機化臨床試驗發現,與單作用于L-型 Ca2+通道藥物相比,efonidipine 和 benidipine 對 L-型鈣通道的阻滯作用相似,而外周水腫和反射性心動過速發生的概率更低。因此,相比于 L-型鈣通道阻滯劑,雙重阻滯L-和 T-型鈣通道對高血壓的治療效果可能會更好,能夠更好地保護心血管和腎 臟,減少外周水腫等不良反應的發生。

    2、直接腎素抑制劑

    RAAS在高血壓的發生發展中具有重要作用,腎球囊細胞分泌的腎素可將肝 臟合成的血管緊張素原轉變為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ),后者在血管緊張素轉化酶(ACE)的活化作用下轉化為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ主要作用于血管緊張素受體亞型1(AT1),具有促進血管收縮、水鈉潴留、增強交感系統的活性、導致血壓上升的作用。直接腎素抑制劑能夠直接抑制腎素的產生,降低體內Ang Ⅱ濃度,拮抗Ang Ⅱ的升壓作用。

    阿利吉倫是目前惟一上市的直接腎素抑制劑,其單獨使用或與其他藥物聯用治療高血壓均安全有效。但是,阿利吉倫的口服生物利用度相對較低,合成途徑較長,在臨床實踐中患者可能會出現嚴重的不良反應。中央研究院、上海醫藥控股有限公司(中國)和三菱田邊制藥公司(日本)聯合研發得到新一代的直接腎素抑制劑 SPH3127,其口服利用度得到改善,特異性高且不良反應相對較小。臨床前藥理毒理研究表明,該藥物在藥效、生物利用度和安全性等方面均明顯優于同類產品,Ⅰ期臨床試驗證明了 SPH3127在健康受試者中的安全性良好;在Ⅱ期臨床試驗中,SPH3127 對輕、中度原發性高血壓患者均具有良好的有效性和安全性,支持 SPH3127片進入Ⅲ期臨床試驗。

    3、ETA/ETB雙重內皮素受體拮抗劑

    內皮素(ET)是由 21 個氨基酸組成的血管收縮肽,有三種類型,即 ET-1、ET-2、ET-3,作用于血管平滑肌受體 ETA 和 ETB,這兩種受體具有非常明顯的相互拮抗效應。ET-1 作用于ETA 既能引起人和哺乳動物體內強烈的血管收縮,也能激活 RAAS,刺激兒茶酚胺釋放。ETA 激活后會誘導血管收縮,而ETB 激活后能夠激發內皮舒張因子釋放,產生血管舒張效應,抵消ETA的縮血管作用。

    目前關于治療高血壓的 ET受體拮抗劑(ERAs)相關研究顯示,ERAs可以分為兩種類型,即選擇性ERAs如安立生坦和非選擇性 ERAs 如波生坦。雖然波生坦能夠有效降低血壓,但是其肝毒 性阻礙了該藥物的進一步應用,而選擇性 ERAs 安利生坦可能與液體潴留性腎功能衰竭和心力衰竭的發生有關。Aprocitentan 是 Quantum Genomics SA 公司研發的新型口服 ETA/ETB 受體拮抗劑,半衰期長達44 h,既不會干擾膽鹽分泌,也不具有肝毒 性。Aprocitentan通過影響 ET及其受體發揮降壓作用,為難治性高血壓患者的降壓治療提供了新思路,目前該藥物正在進行名為PRECI-SION的Ⅲ期臨床試驗。

    4、新型氨基肽酶A(APA)抑制劑

    APA和氨基肽酶N(APN)是兩種膜結合的鋅金屬蛋白酶,分別參與腦Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代謝,APA從 Ang Ⅱ切割 N 末端天冬氨酸形成 Ang Ⅲ,而 APN從 Ang Ⅲ切割 N 末端精氨酸形成血管緊張素Ⅳ(Ang Ⅳ)。Ang Ⅱ和 Ang Ⅲ與腦 Ang Ⅱ受體的親和力相似,均可通過激活交感神經活性、在孤束核水平抑制壓力反射,以及增加血液中精氨酸加壓素濃度而引起血壓升高。在動物實驗中,腦室注射選擇性 APA 抑制劑 EC33 能夠引起血壓下降,提示EC33 可阻滯 Ang Ⅲ的壓力反射,相較于腦中 AngⅡ,Ang Ⅲ的升壓作用更強。新型氨基肽酶 A 抑制劑 Firibastat 是美國 Quan-tum Genomics 制藥公司開發的一種首 創降壓藥,該藥物通過在大腦中遞送EC33產物,特異地抑制氨基肽酶 A,從而減少 Ang Ⅲ的產生,起到降低血壓作用。目前,該公司公布了Firibastat的Ⅱb期臨床試驗 NEW-HOPE(NCT03198793)的相關數據, NEW-HOPE 研究提示,Firi-bastat可作為一種安全、有效的降壓藥用于難治性高血壓的治療。

    5、鈉鉀離子通道轉換酶抑制劑

    在腎小管的基底外側,Na+-K+泵是腎 臟鈉重吸收的驅動器,改變 Na+-K+泵功能能夠改變全身血容量,進而引發高血壓。因此,腎小管Na+-K+泵是潛在的治療高血壓的新靶點。研究表明,在人類和大鼠中存在兩種影響腎 臟 Na+-K+泵功能的因子,即鹽調節激素內源性哇巴因和突變的細胞骨架蛋白 α-內收蛋白。以上兩種因子通過異常激活Na+-K+離子泵,促進水鈉潴留,引發高血壓。因此,針對這兩種作用靶點開發的藥物能夠抵抗哇巴因和突變型 α-內收蛋白對Na+-K+泵功能的影響。Rostafuroxin 是一種安全有效的洋 地 黃 毒 苷 衍生物,具有抑制由突變型α -內收蛋白(rs4961,Trp460)或哇巴因激活的Na+-K+ ATP ase-Src-EGFRERK信號轉導過程,以及使腎 臟鈉轉運正常化的能力。Rostafuroxin作用于Src-SH2域,能夠選擇性抑制Src活化,通過抑制相關信號通路來抑制腎小管對Na+的重吸收,從而發揮降低血壓作用。PEARL-HT臨床試驗結果顯示,與安慰劑相比,Ros?tafuroxin 對中國受試者收縮壓的影響不明顯;這提示 Rostafuroxin 可能用于指導白種人原發性高血壓的藥物治療,針對中國原發性高血壓患者的靶向治療藥物仍需要更進一步的研究。

    6、利鈉肽受體激動劑

    人體內有三種利鈉肽(NPs),即心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)和C-型利鈉肽(CNP),NPs與三種細胞表面利鈉肽受體(NPR-A、NPR-B、NPR-C)相互作用來介導其生物學作用。NPR-A和NPR-B是NPs的主要功能受體,在多種細胞和組織中通過激活膜相關鳥苷酸環化酶、產生第二信使環鳥苷酸(cGMP),參與體內多種生理過程的調控,包括血壓、心肌生長、神經發育、骨骼發育等。而NPR-C是 NPs 的清除受體,與 cGMP 關系不大。ANP 和 BNP 是 NPR-A 受體的有效激動劑,CNP 選擇性結合 NPR-B 而發揮作用,人體內NPs被中性內肽酶(NEP)迅速降解,并通過清除受體NPR-C內化清除。NPs具有利尿、排鈉、血管舒張的生物學特性,對血壓穩態具有直接調控作用。

    美國Palatin Technologies 制藥公司研發的PL-3994 是一種新型選擇性利鈉肽受體激動劑,臨床試驗證明其對重組人、狗或大鼠 NPR-A、人類NPR-C 均具有高親和力,而對人類 NPR-B 沒有作用。PL-3994與天然NP配體ANP和BNP不同,其對清除受體 NPR-C的親和力低于 NPR-A。

    7、多巴胺β-羥化酶(DβH)抑制劑

    原發性高血壓的發生與交感神經系統過度激活、導致去甲腎上腺素過度升高密切相關,使用腎上腺素受體阻滯劑對原發性高血壓有一定的治療作用。DβH 是催化人和動物腎上腺素合成的最后一步,因此抑制DβH能在一定程度上減少腎上腺素的產生,從而降低血壓。DβH抑制劑可通過緩慢抑制交感神經系統,發揮舒張腎 臟血管并誘導利尿的作用,在降低血壓的同時也在一定程度上改善了腎功能。

    Etamicastat也稱為 BIA 5-453,是新一代DβH抑制劑,在高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治療中具有一定的作用。Etamicastat 是一種可逆的DβH 抑制劑,進入大腦的途徑有限,主要通過降低去甲腎上腺素水平而在外周發揮作用。

    8、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑

    sGC是一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷酸(NO-sGC-cGMP)信號通路的關鍵傳導酶,NO與sGC 結合后激活sGC,被激活的sGC 能夠催化GTP轉化為cGMP;而 cGMP作為第二信使可調節下游多種效應分子,引起血管舒張,參與調控心血管系統的多項生理作用,與心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、外周血管疾病等多種心血管疾病的發生密切相關。小信號分子 NO具有存在時間短、與受體作用易形成耐受性、可能產生過氧亞硝酸鹽等缺點,sGC 激動劑可不依賴 NO 而直接作用于sGC,同時還可與 NO 產生協同作用,提高心肌細胞對內源性因子的活性。

    Riociguat 和 Vericiguat 是 sGC 刺激劑的代表藥物,已有動物實驗證實 Riociguat 對高腎素型高血壓組和低腎素型高血壓組大鼠均具有降壓和保護心腎等靶器官的作用。目前,在所有的sGC 刺激劑中,Vericiguat 治療心衰的研究較為廣泛。德國拜爾公司和美國默沙東公司公布的 VICTORIA 研究證實,Vericiguat 能降低射血分數降低型高危心衰患者的住院率和不良心血管事件導致的病死率,這對心衰合并高血壓患者的治療提供了新思路。

    參考資料

    [1]劉桂劍,程寬,朱文青,葛均波.高血壓的藥物治療進展[J].中國臨床藥理學與治療學,2022,27(04):446-449.

    [2]羅曉揚,劉蔚.抗高血壓新藥的研究進展[J].山東醫藥,2021,61(29):88-92.

    作者簡介:小米蟲,藥品質量研究工作者,長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作,現就職于國內某大型藥物研發公司,從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。

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