環(huán)球百事通！博奧信抗Siglec-15單抗BSI-060T申報臨床，系國內(nèi)第一款

3月4日，博奧信生物技術(shù)（南京）有限公司1類新藥「BSI-060T注射液」的臨床試驗申請獲CDE受理。

BSI-060T是博奧信H3（高通量，高容量，高效率）抗體發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的抗Siglec-15單克隆抗體。Siglec-15（S15）是一種免疫調(diào)節(jié)靶標，在腫瘤微環(huán)境中一組受限的骨髓細胞上表達。BSI-060T通過靶向M2巨噬細胞、S15誘導(dǎo)的骨髓細胞和S15陽性腫瘤，來阻斷S15引起的免疫抑制。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，與對標藥物相比，BSI-060T具有更高的親和力、更強的生物活性，以及更長的半衰期，這表明BSI-060T有可能成為治療實體瘤的同類最優(yōu)抗體。

(資料圖片僅供參考)

2022年3月，博奧信和Pyxis Oncology簽訂授權(quán)協(xié)議，將BSI-060T在大中華區(qū)以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利獨家授權(quán)給Pyxis Oncology。2022年12月，BSI-060T在美國獲批臨床，用于治療膀胱癌、膽管癌、結(jié)直腸癌和腎癌等實體瘤患者。

此次BSI-060T在國內(nèi)申報臨床，意味著BSI-060T成為國內(nèi)首 款申報臨床的抗Siglec-15單抗。

關(guān)于Siglec-15靶點及其研究進展

Siglec-15（S15）是唾液酸結(jié)合的免疫球蛋白樣凝集素家族(Siglec)的一員。Siglec家族是一類可以識別唾液酸糖鏈的脊椎動物細胞表面受體，可以參與免疫細胞活化、增殖以及凋亡的調(diào)控。Siglec-15可以識別破骨細細胞前體上的CD44，通過DAP12-SYK通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，從而參與破骨細胞的分化。

此外，Siglec-15還與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等息息相關(guān)。2019年3月，陳列平教授團隊在Nature Medicine雜志刊登了發(fā)現(xiàn)新型免疫抑制分子Siglec-15的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，Siglec-15在人類癌細胞和腫瘤微環(huán)境中的M2巨噬細胞中上調(diào)并抑制腫瘤免疫。新開發(fā)的高通量功能篩選系統(tǒng)(TCAA)發(fā)現(xiàn)，Siglec-15作為主要在TME(腫瘤微環(huán)境)中運行的免疫抑制分子，并且能夠以獨立于B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式調(diào)節(jié)免疫抑制。

此外，該研究顯示Siglec-15敲除小鼠未發(fā)生自身免疫或其他疾病，這表明Siglec-15抑制可能不會引起正常細胞的不良反應(yīng)。

而且，越來越多的研究證明，Siglec-15介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制信號通路與PD-L1/PD-1信號通路互不重疊，并具有協(xié)同抗腫瘤機制。這意味著，Siglec-15有望成為繼PD-L1/PD-1之后，又一潛力腫瘤免疫治療新靶點。

目前，全球藥企已開發(fā)出幾款在研Siglec-15抑制劑，如Nextcure的NC318、第一三共的DS-1501、科望醫(yī)藥的ES012和博奧信的BSI-060T，其中DS-1501被開發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松。

NC318是由陳列平與Michael Richman創(chuàng)立的生物技術(shù)公司NextCure研發(fā)的一種靶向Siglec-15的單克隆抗體，通過阻斷Siglec-15介導(dǎo)的免疫抑制，恢復(fù)T細胞的正常功能以及在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫力，從而防止腫瘤的增殖。2019年11月，NextCure 公布了NC318 的1期臨床試驗數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：NC318對NSCLC、子宮內(nèi)膜細胞癌、卵巢癌、鱗狀細胞癌、默克爾細胞癌等多種腫瘤有抑制活性，且安全性良好。然而，NC318的開發(fā)并不順利。2020年7月，NextCure宣布基于現(xiàn)有的入組標準和臨床反應(yīng)數(shù)據(jù)，將終止NC318單藥治療非小細胞肺癌和卵巢癌的臨床試驗，但治療頭頸癌和三陰性乳腺癌的研究將繼續(xù)進行。

ES012是科望醫(yī)藥開發(fā)的一種高親和力的Siglec-15單抗，可逆轉(zhuǎn)Siglec-15引起的單核細胞凋亡和對T細胞活性的抑制。在臨床前模型中，ES012顯示出比基準抗體更優(yōu)的抗腫瘤效果和更好的藥代動力學特征。

關(guān)于博奧信

博奧信是一家全球化具備自主研發(fā)能力的生物技術(shù)公司，致力于利用專有的抗體技術(shù)平臺開發(fā)創(chuàng)新療法，使患者在免疫及腫瘤疾病的治療中獲益。自2017年成立以來，博奧信累計完成七輪融資，詳見下表。

目前，博奧信通過內(nèi)部專有的H3（高通量，高含量，高效率）抗體發(fā)現(xiàn)平臺、SynTracer? ADC抗體內(nèi)吞篩選平臺以及Flexibody?雙特異抗體技術(shù)平臺建立了一系列創(chuàng)新藥物管線，詳見下表。

博奧信在研藥物包括單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC），藥物靶點涉及TSLP、CD40、Siglec-15、PD-1/ILT4、TROP2等，適應(yīng)癥覆蓋腫瘤和自身免疫性疾病。不過，公司在研產(chǎn)品大多處于臨床前，其中抗TSLP單抗BSI-045B進展最快，目前已進入2期臨床。

而且，圍繞上述管線，博奧信與Pyxis Oncology、Celldex Therapeutics、OBI Pharma、ImmunoGen、正大天晴等全球多家企業(yè)達成戰(zhàn)略合作。其中博奧信與Celldex Therapeutics就雙抗BSI-501達成合作，與Celldex Therapeutics就TROP2靶向BSI-04702達成合作，與ImmunoGen就多款A(yù)DC達成合作，與正大天晴就抗TSLP單抗BSI-045B、抗CD40單抗BSI-038、抗IL-12R單抗BSI-045A和雙抗BSI-500達成合作。