可溶性鳥苷酸環化酶激動劑對心血管的保護及對HFpEF的治療作用機制

一氧化氮( NO) 通路受損與多種心血管疾病密切相關，如心力衰竭、高血壓和肺動脈高壓等。NO供體藥物或吸入 NO 在臨床治療中具有較大局限性，而近年來，隨著NO-可溶性鳥苷酸環化酶( sGC) -環鳥苷酸( cGMP) 信號通路相關機制的研究深入，sGC 激動劑在心血管系統的臨床應用得到了廣泛開展。

【資料圖】

可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）主要存在于血小板和血管平滑肌細胞中，是 NO-sGC-環鳥苷酸（cGMP）信號轉導途徑的中心環節。研究顯示，NO-sGC-cGMP軸是調控心血管系統的關鍵信號轉導途徑，因此 sGC在心力衰竭、高血壓和肺動脈高壓等疾病的治療中具有重要作用。sGC 對NO 具有高度親和性，在內皮細胞中，炎癥因子通過刺激內皮型一氧化氮合酶合成 NO，隨之 NO 往深層次浸潤，觸及平滑肌細胞，從而激活 sGC，被激活的sGC 通過 C 端催化域促進第二信使 cGMP 過度分泌，繼而引起一系列心血管反應，包括血管舒張、白細胞聚集和血小板活性增加等。而cGMP 分泌不足或活性減低則會引起內皮功能障礙、血管收縮、血管僵硬和不良重構，以及腎和冠狀動脈血流減少。所以sGC 激動劑通過活化下游的cGMP 在抗心肌缺血，改善左心室重塑，改善心力衰竭，抑制炎癥和纖維化，改善代謝等方面具有重要作用。

sGC 激動劑對心血管的保護機制

可溶性鳥苷酸環化酶激動劑通過活化下游的環鳥苷酸在抗心肌缺血和抗心力衰竭，改善左心室重塑，降低肺動脈壓力，抑制炎癥和纖維化，改善心肌代謝等方面發揮重大作用。①改善缺血再灌注損傷。sGC激活劑 cinaciguat預處理可減少心肌細胞的壞死和凋亡，減少心肌梗死面積，還可改善低溫體外循環心臟停跳術后的心肌和內皮功能，對心肌缺血再灌注損傷起到重要保護作用。此外，研究發現經sGC激活劑 cinaciguat預處理的供體心臟，在進行心臟移植后心臟的左心室功能得到明顯改善。研究顯示刺激 NO-GC-cGMP 通路的藥物依賴于心肌細胞的大電導鈣離子激活鉀( BK) 通道，可發揮缺血再灌注的相關心臟保護作用，心肌細胞缺少 BK 通道使心臟更易發生缺血再灌注損傷，增加BK活性有利于缺血再灌注心肌的存活。②抗心力衰竭和改善心臟重構。大量的基礎研究也相繼證實 sGC 激動劑具有抑制心肌纖維化，改善心肌肥厚和心室重塑等心臟保護作用。sGC激活劑 cinaciguat可通過增加蛋白激酶 G(PKG) 的活性，選擇性抑制心肌纖維化、氧化應激和心肌細胞的凋亡，進而改善左心室重塑。另外，cinaciguat 可通過阻止糖尿病大鼠模型心臟結構和分子的改變，進而改善心臟功能。③改善心肌代謝效率。研究顯示，給予sGC激活劑riociguat 處理后，實驗動物的冠狀動脈阻力和全身血管阻力均有顯著下降，riociguat可明顯提高健康幼豬的心臟代謝效率。④降低肺動脈壓力和抑制肺血管重塑。研究證實 sGC 激動劑可降低肺動脈壓力和阻力，抑制肺血管重塑，提高肺動脈高壓患者的運動耐量。2013 年riociguat 被 FDA 批準用于動脈性肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓且世界衛生組織心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的患者，取得良好的臨床治療效果。⑤減輕炎癥。sGC激活劑 cinaciguat 除了減少炎癥和氧化應激，改善心肌細胞功能，還可調節 sGC-cGMP-PKG 信號通路，使肥厚相關激酶鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶 C和細胞外信號調節激酶2活性正常化，這表明cinaciguat不僅改善心力衰竭，也是心肌肥厚患者的潛在治療選擇。

sGC 激動劑在射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）中的作用機制

NO-sGC-cGMP 信號在心血管系統中起著核心作用，特別是在肺動脈高壓、高血壓和心衰方面。HFpEF是左室舒張期主動松弛功能受損和心肌順應性降低，即室壁僵硬度增加導致左室舒張期充盈受損、每搏輸出量減少和舒張末壓增高而發生的心衰。sGC 激動劑在 HFpEF 中的作用機制尚未完全闡明，目前已知的病理生理機制主要包括以下方面：①舒張功能改變。sGC 可降低肌絲鈣敏感性，并對跨橋分離產生有益影響，這與NO增加cGMP 生成和加速左室舒張的作用一致，而cGMP 依賴性蛋白激酶的激活，有利于改善心室肥大、舒張和僵硬。②收縮功能改變。在心肌中，sGC 能調節收縮力并減弱腎上腺素能刺激，除了心肌效應外，心臟內皮功能障礙的逆轉也能改善舒張功能。③心臟結構變化。靶向 cGMP 信號通路的藥物 sGC 激動劑有抗高血壓作用，在不影響血壓的劑量下可有利地改善心臟重構并減輕心肌纖維化。④依賴 cGMP 的蛋白激酶磷酸化。肌動蛋白是一種錨定在肌節Z線的蛋白質，是心肌被動張力和僵硬度的主要決定因素，可通過磷酸化來調節，這種翻譯后修飾促進了肌聯蛋白的被動張力的降低，因此有希望成為降低心肌僵硬的治療靶點。⑤血管功能和硬度改變。HFpEF 患者在運動時全身血管舒張功能明顯受損，限制了應激狀態下心輸出量，表現出血流介導的血管舒張受限。NO 依賴性調節是血管張力的重要調節因素，心衰患者 NO生物利用度的降低導致血管收縮和血管僵硬，進而增加后負荷，同時，NO 生物利用度降低也可能上調交感神經驅動和促進兒茶酚胺釋放，并增強內皮素-1誘導的血管收縮。⑥肺動脈高壓。在左室射血分數正常的老年患者中，HFpEF 是肺動脈壓力升高的最常見原因，肺動脈壓升高也預示著 HFpEF 死亡率增加。舒張功能障礙和肺動脈高壓之間的顯著重疊，研究證實，對肺動脈高壓有效的 sGC 激動劑對 HFpEF 也有益。

sGC 激動劑在治療心力衰竭和肺動脈高壓等心血管疾病中具有良好的效果，也是未來心臟缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心肌代謝異常等疾病臨床治療的潛在選擇。隨著對 NO-sGC-cGMP 軸的深入認識和 sGC 的作用機制研究，sGC 激動劑將為心血管疾病的治療提供了更多的藥物選擇。在現有的基礎上，sGC 激動劑的臨床安全性和有效性得到了一定程度的肯定。事實證明，由 sGC激動劑觸發 cGMP 的產生可能對心血管疾病的治療具有更為廣闊的市場前景。

參考來源：

[1]王喜梅,吳永健.可溶性鳥苷酸環化酶激動劑的心血管保護作用研究進展[J].心血管病學進展,2021,42(05):404-407.

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[3]賈曉艷,安晉陽,彭可玲,劉永銘.可溶性鳥苷酸環化酶激動劑治療射血分數保留性心力衰竭的研究進展[J].心血管病學進展,2022,43(02):141-145.

作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。