全球百事通！ILT4：PD-1抗體的又一伴侶？

近年來，越來越多與PD-1/PD-L1抗體的聯用藥物和臨床展現出了非凡的潛力。例如與CTLA-4的雙抗，VE GF靶向藥物的聯用或雙抗等等。而一些新興靶點也逐漸浮現，例如LILRB2（又稱ILT4）抗體JTX-8064和MK-4830就已經在聯用過程中展現出了一些初步的療效。

ILT4靶點及其競爭玩家

(資料圖)

LILRB2（又稱ILT4）是一種免疫抑制受體，具有典型的I型跨膜蛋白結構。主要在髓樣細胞中表達，包括樹突細胞(DCs)、中性粒細胞、巨噬細胞、髓源性抑制細胞(MDSCs)和血小板。此外，ILT4在活化的T細胞中可誘導表達。除了免疫細胞和髓樣細胞外，腫瘤細胞也有豐富的ILT4表達。

ILT4通過與配體HLA-G、CD1d、semaphin - 4A或血管生成素樣蛋白結合，抑制DCs的成熟和抗原提呈，減少中性粒細胞的吞噬作用，使巨噬細胞和MDSCs的M2樣表型極化，驅動活化CD4+ T細胞的Th2分化，并防止血小板聚集。而腫瘤衍生的ILT4能夠誘導腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的浸潤和M2樣極化，并導致T細胞衰老和功能障礙，特別是介導肺癌中的免疫逃逸。

目前ILT4靶點的開發(fā)大都處于臨床早期或臨床前研發(fā)階段，其中默沙東的MK-4830，Jounce Therapeutics的JTX-8064，NMG Bio的NMG707處于國際臨床第一梯隊。

有趣的是，所有的ILT4單抗的管線開發(fā)方向在單藥的基礎上，均選擇了與PD-1/L1抗體聯用，此外ILT2/ILT4雙抗NMG707也采取了與K藥聯合臨床的開發(fā)方向。目前這些第一梯隊的管線已有初步的臨床數據匯報。

MK-4830

根據此前默沙東發(fā)布在CLINICAL TRIALS: IMMUNOTHERAPY上的研究顯示，在已經接受過三線治療的復發(fā)性晚期實體瘤的患者中，MK-4830在作為單藥治療和與pembrolizumab聯合用藥時表現出可接受的安全性。45%的患者在此前僅使用抗pd -1/PD-L1或聯合其他藥物治療疾病進展后，使用MK-4830 +K藥達到PR（部分緩解），3例出現反應的患者之前對抗pd -1/PD-L1治療無反應或有反應但隨后發(fā)生疾病進展。這些發(fā)現表明MK-4830是活性的，可能克服抗pd -1/PD-L1治療的耐藥性機制。

有趣的是，治療過程中一部分患者展現出了疑似能克服PD-L1療效，例如，其中一名患者被診斷為HER2陰性微衛(wèi)星穩(wěn)定胃癌，并在三次早期治療(包括抗PD-1/PD-L1抗體)中出現疾病進展，使用MK-4830加K藥獲得了延長的PR。

另外一名患有NSCLC且疾病進展的患者接受了五種早期治療，包括PD-1抑制劑nivolumab（O藥）(未引發(fā)任何反應)，通過MK-4830加K藥獲得了確認的反應，并繼續(xù)治療了大于6個月。鑒于這兩名患者均患有PD-L1陰性腫瘤，并且在接受其他抗PD-1/PD-L1治療時經歷了疾病進展，而這可能是MK-4830加K藥帶來的益處。

默沙東的研究人員認為：MK-4830可能克服腫瘤微環(huán)境中一些髓樣區(qū)室驅動的耐藥機制，以增強溶細胞性T細胞反應和PD-1阻斷。這可能通過協同機制發(fā)生，其中MK-4830阻斷HLA-G與ILT4的結合，然后ILT 4將單核細胞復極為去抑制表型，允許T細胞進入腫瘤微環(huán)境，并允許K藥激活T細胞以殺死腫瘤細胞。

圖：MK-4830的潛在作用機制

JTX-8064

JTX-8064觀察到了類似的現象，JTX-8064+PD-1抗體pimivalimab（該公司自身擁有的PD-1抗體）的組合成為了目前剛剛進行重組的Jounce Therapeutics的最優(yōu)先級項目，其中INNATE臨床更是開發(fā)重點的重點，分為四個隊列進行開發(fā)。

在2022年I期劑量遞增數據顯示JTX-8064作為單一藥物以及與pimivalimab聯合使用耐受性良好。多種前期治療(包括PD-1抑制劑)失敗的晚期膽道癌患者在聯合治療中表現出持久的部分緩解。

NMG707

NMG707的臨床進展相對于前兩者就稍有些慢了。在2022年ESMO I-O大會上，NMG Bio發(fā)布了正在進行的NMG707 1/2期試驗的1a期單一療法劑量遞增組的初步研究結果。初步研究結果表明，NGM707在所有劑量水平下都具有良好的耐受性，并顯示了多種腫瘤類型的抗腫瘤活性的早期信號。1名患者的最 佳總體緩解率為部分緩解，6名患者病情穩(wěn)定，1名患者的病情不完全緩解/未進展。

圖為NMG707的海報：一名患者經歷部分緩解

小編總結

總的來說，ILT4靶點初步顯現出了與PD-1聯用的潛力，有可能為PD-L1陰性患者提供一個可能的解決方案，目前，除了國內博奧信，丹碼生物，以明生物還有北京科諾信誠等公司具有該方面專利的布局，可以期待II期臨床數據引領更多入局者。

參考來源：

https://ir.jouncetx.com/news-releases/news-release-details/jounce-therapeutics-progresses-innate-study-jtx-8064-lilrb2ilt4

DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS2672 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl

Lillian L. Siu, Ding Wang, John Hilton, Ravit Geva, Drew Rasco, Ruth Perets, Anson K. Abraham, Douglas C. Wilson, Julia F. Markensohn, Jared Lunceford, Leah Suttner, Shabana Siddiqi, Rachel A. Altura, Corinne Maurice-Dror; First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 1 January 2022; 28 (1): 57–70. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2160

https://www.ngmbio.com/wp-content/uploads/2022/12/NGM707-ESMO-I-O-Poster-2022_vF.pdf