探討吸入制劑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中的關(guān)注點

2023年3月6日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心官網(wǎng)發(fā)布《吸入制劑現(xiàn)場檢查指南》，這是國內(nèi)首部針對吸入制劑現(xiàn)場檢查指南，進一步指導(dǎo)吸入制劑現(xiàn)場檢查工作，幫助檢查員識別吸入制劑的風(fēng)險控制點，可提高現(xiàn)場檢查質(zhì)量，彌補了我國對吸入制劑現(xiàn)場檢查在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，進一步完善吸入制劑藥品監(jiān)管長效機制，本文對《吸入制劑現(xiàn)場檢查指南》中主要現(xiàn)場檢查關(guān)注點進行了分析。

【資料圖】

一、吸入制劑的簡介

吸入制劑，系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。具有藥物起效快、用藥量少、局部藥物濃度高而全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點，主要適應(yīng)癥：慢性呼吸系統(tǒng)疾病（哮喘/肺病/呼吸等），根據(jù)《中國藥典》2020版四部通則常用吸入制劑分類如下圖：

二、吸入制劑的監(jiān)管的挑戰(zhàn)

吸入制劑作為一種工藝相對復(fù)雜的制劑形式，在研制及生產(chǎn)過程中有其特殊的考慮，吸入制劑研發(fā)、注冊評價體系尚待完善，全球制藥界對吸入制劑的理解與實踐尚不統(tǒng)一，筆者梳理了吸入制劑的相關(guān)召回事件，如下：

1) 2017年4月，跨國制藥巨頭葛蘭素史克從美國醫(yī)院、藥房、零售商和批發(fā)商處召回約60萬只沙丁胺醇哮喘吸入器，葛蘭素史克表示，發(fā)出召回原因是收到了很多產(chǎn)品投訴報告，稱其產(chǎn)品的外包裝發(fā)生膨脹，有藥劑泄漏的危險，可能導(dǎo)致患者吸入的藥物劑量不足。

2) 2018年2月，英國藥監(jiān)局（MHRA）發(fā)布藥物警告，因制造缺陷問題，對患者構(gòu)成威脅，召回多批萬托林硫酸沙丁胺醇吸入劑和舒利迭山美特羅替卡松粉吸入劑。報道稱，召回原因為：吸入裝置不能投送足夠的藥物劑量。

三、吸入制劑在生產(chǎn)和貯藏中關(guān)注點

吸入制劑在生產(chǎn)和貯藏中應(yīng)符合以下規(guī)定：

1) 吸入制劑的配方中若含有抑菌劑，除另有規(guī)定外，在制劑確定處方時，該處方的抑菌效力應(yīng)符合抑菌效力檢查法的規(guī)定。吸入噴霧劑和吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑。

2) 配制粉霧劑時，為改善粉末的流動性，可加入適宜的載體和潤滑劑。吸入粉霧劑中所有附加劑均應(yīng)為生理可接受物質(zhì)，且對呼吸道黏膜和纖毛無刺激性、無毒 性。

3) 吸入制劑中所用給藥裝置使用的各接觸藥物的組成部件均應(yīng)采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定的材料制備。直接接觸藥品的包裝材料與原料藥物應(yīng)具有良好的相容性。

4) 可被吸入的氣溶膠粒子應(yīng)達一定比例，以保證有足夠的劑量可沉積在肺部。吸入制劑中微細粒子劑量應(yīng)采用相應(yīng)方法進行表征。

5) 吸入制劑中原料藥物粒度大小通常應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm以下。

6) 吸入制劑應(yīng)進行遞送劑量均一性檢查。多劑量吸入制劑應(yīng)評價罐（瓶）內(nèi)和罐（瓶）間的遞送劑量均一性。

7) 吸入氣霧劑生產(chǎn)中應(yīng)進行泄漏檢查。

8) 吸入氣霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：

（1）總撳次；

（2）每撳主藥含量及遞送劑量；

（3）臨床最小推薦劑量的撳次。

9) 吸入噴霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：

（1）總噴次；

（2）遞送劑量；

（3）臨床最小推薦劑量的噴次；

（4）如有抑菌劑，應(yīng)標(biāo)明名稱。

10) 貯庫型吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：

（1）總吸次；

（2）遞送劑量；

（3）臨床最小推薦劑量的吸次。

膠囊型和泡囊型吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：

（1）每粒膠囊或泡囊中藥物含量及遞送劑量；

（2）臨床最小推薦劑量的吸次；

（3）膠囊應(yīng)置于吸入裝置中吸入，而非吞服。

11) 吸入氣霧劑、吸入噴霧劑和吸入粉霧劑標(biāo)簽上的規(guī)格為每撳主藥含量和/或遞送劑量。

四、吸入制劑的現(xiàn)場檢查關(guān)注要點

結(jié)合吸入制劑特點，從廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制等方面識別可能存在的與吸入制劑特點相關(guān)的風(fēng)險，為藥品注冊核查實施提供參考。通用的核查要點參見《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》，筆者梳理吸入制劑（以吸入氣霧劑 為例）需額外關(guān)注如下內(nèi)容：

參考文獻

http://www.cfdi.org.cn

作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。