Retifanlimab終獲批，默克爾細胞癌迎來首 個PD-1單抗|熱點評

2023年3月22日，Incyte宣布其PD-1抗體Zynyz（Retifanlimab）獲得FDA批準上市，用于治療轉移性或復發性局部晚期默克爾細胞癌（MCC）成人患者。這也是FDA批準的第5款PD-1單抗。

(資料圖片僅供參考)

Retifanlimab此次的獲批基于一項開放標簽、單臂的II期臨床研究（POD1UM-201）數據。PODIUM-201（NCT03599713）研究是一項開放性、多地區、單臂的臨床試驗，評估人群為65名既往在晚期階段未經系統治療的轉移性或復發性局部晚期的MCC患者。

結果顯示，在此前未接受過化療的患者（n=65）中，Retifanlimab單藥治療的客觀緩解率（ORR）為52%（95% CI: 40-65）。其中12名患者（18%）獲得完全緩解，22名患者（34%）獲得部分緩解。在獲得緩解的患者中，緩解持續時間（DOR）在1.1個月到24.9個月之間。76%（26/34）患者DOR超過6個月，62%（21/34）患者DOR超過12個月。

Merkel細胞癌（Merkel Cell Carcinoma，MCC），又稱為皮膚神經內分泌癌，該腫瘤發病率低，其最早由Toker于1972年首次報道，是目前已知的惡性程度最高的原發性皮膚腫瘤，預后極差，其死亡率是皮膚黑色素瘤的兩倍，而且極易出現復發（約50%）和發生轉移（約30%）。MCC目前缺少有效的治療藥物，傳統的化療作用有限，一直以來對醫生來說都是非常棘手的疾病。進入免疫治療時代，Retifanlimab的獲批上市為更多MCC患者帶來了治療的曙光。

Retifanlimab并不是第一個獲批MCC適應癥的PD-1/PD-L1抑制劑, 早在2017年，FDA就加速批準Avelumab（PD-L1抑制劑）用于12歲及以上兒科和成人轉移性默克爾細胞癌（MCC）治療。這一獲批基于iKnowMed數據庫（一種腫瘤特異性電子健康檔案系統），采集既往化療的轉移性默克爾細胞癌患者的歷史數據作為對照。這是基于患者電子健康記錄（EHRs）作為真實世界證據獲得FDA 批準的經典案例。

BLA遭拒、再鼎“退貨”

Retifanlimab的曲折命運

Retifanlimab最初由Macrogenics研發，是一種人源化的IgG4亞型的PD-1抗體。Incyte公司在2017年與MacroGenics公司簽訂獨家全球合作和許可協議，獲得Retifanlimab的全球權利。MacroGenics保留利用Retifanlimab開發產品管線的權利。2019年7月，再鼎醫藥以1750萬美元預付款+6000萬美元里程碑金額從Incyte引進Retifanlimab的大中華區權益。

Incyte對Retifanlimab適應癥的布局選擇避開競爭激烈的大適應癥轉而瞄準更為小眾的適應癥。但是Retifanlimab小眾適應癥的開局之路并不順利。早在2021年1月，FDA就對Retifanlimab用于接受過鉑類化療或不耐受的局部晚期或轉移性肛管鱗狀細胞癌（SCAC）成人患者的生物制品許可申請（BLA）授予優先審評資格。令人遺憾的是，因為II期臨床入組人群較少和總響應率不高的原因，當年7月FDA最終拒絕了這一申請。此消息一出，Incyte股價曾一度下跌30%，再鼎醫藥股價也曾一度下跌12%。

今年3月，再鼎醫藥在2022年財報中披露，基于競爭格局的變化，再鼎醫藥已經終止了與Incyte公司在大中華區開發和商業化retifanlimab的合作，自2023年1月11日起生效。再鼎醫藥將繼續支持正在進行的臨床研究的過渡工作，如用于治療NSCLC的全球III期研究和用于治療子宮內膜癌的全球Ι期研究的中國部分。

如果說之前被FDA拒絕批準令Retifanlimab在中國的商業化蒙上了陰影，那“基于競爭格局的變化” 則更加堅定了再鼎“退貨”的決心。目前Retifanlimab在中國啟動了3項臨床試驗，主要針對微衛星不穩定高（MSI-H）的子宮內膜癌和IV期鱗癌和非鱗癌非小細胞肺癌等熱門領域。眾所周知，非小細胞肺癌免疫治療在晚期領域的競爭已經“卷”得不行，國內已經有8款PD-1單抗和3款PD-L1單抗獲批晚期NSCLC適應癥，整個市場已是一片紅海。此外，雖然國內還沒有一款針對MSI-H子宮內膜癌的PD-1/PD-L1獲批，但已經有3款PD-1和1款PD-L1獲批了MSI-H實體瘤適應癥，覆蓋人群范圍更廣。總體而言，后來者如果沒有差異化優勢，將很難攪動市場風云。或許正是基于這個原因，再鼎最終選擇“退貨”，及時止損。

Retifanlimab

未來路在何方？

MCC適應癥的順利獲批讓Retifanlimab一掃之前的陰霾，未來之路也似乎慢慢變得清晰了起來。

聚焦小眾癌種避開紅海市場依然是個不錯的選擇。Retifanlimab用于治療肛管鱗狀細胞癌（SCAC）的BLA雖被拒絕，但FDA并沒有對其處以死刑，而是要求Incyte公司繼續完成Ш期臨床研究，在確證Retifanlimab有效性后再遞交上市申請。SCAC患者實際上目前正處于無藥可用的狀態，而通過Retifanlimab的治療，有1例達到完全緩解，12例部分緩解，這說明這個藥物針對某些人群的確是有效的。另外還有33例患者為SD，這種帶瘤生存狀態，對患者也是非常有利。所以如果在II期臨床研究的基礎上，進一步細化受試者的入選和排除標準，將最能體現藥物療效的受試者入選到臨床研究中,開展進一步的III期確證性臨床研究，是有可能得到有利的結果的。

另外，如果在后續NSCLC和子宮內膜癌的臨床試驗中Retifanlimab能拿出優于已獲批同類藥物的療效或安全性數據，亦或是在前線治療或早期賽道有所突破，那將大大增加其未來競爭的砝碼。

聯合療法方面，Retifanlimab也大有可為，未來可期。縱觀Incyte的研發管線，其對PD-1/CD137雙抗、TIM3、LAG 、CD73靶點均有布局，而這些靶點目前也是與PD-1藥物聯用的大熱門。另外，由于MacroGenics保留了利用Retifanlimab開發產品管線的權利，其旗下多款產品未來都有可能與Retifanlimab一起探索聯用方案。其實探索已在進行中，Margetuximab是MacroGenics公司研發的對抗體Fc端進行優化的HER2單克隆抗體，其Ib/II期MAHOGANY研究隊列A公布結果顯示：Margetuximab和Retifanlimab的聯合在HER-2免疫組化3+且PD-L1表達陽性患者中ORR可達到53%，DCR達到73%，中位PFS時間為6.4個月。提示在胃癌抗HER-2治療與免疫治療之間的協同效應，并且通過兩者的聯合有望在一部分患者中達到“去化療”的效果。

結 語

目前國內PD-1/PD-L1單抗已經嚴重扎堆，FDA卻反對內卷，目前只批準了5款PD-1單抗和3款PD-L1單抗上市，適應癥覆蓋肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮內膜癌等，但仍存在大量未被滿足的臨床需求。對Retifanlimab而言，唯有聚焦未被滿足的臨床需求，不斷拓寬自己的治療領域和治療邊界，方能從強手林立的PD-1/PD-L1抑制劑賽道突圍成功。

參考來源

1. Catenacci DVT, Kang YK, Park H, et al. Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22-05): a single-arm, phase 1b-2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (8): 1066-1076.

2. Catenacci DVT, Kang YK, Yoon HH et al. Margetuximab with retifanlimab as first-line therapy in HER2+/PD-L1+ unresectable or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma: MAHOGANY cohort A. ESMO Open 2022; 7 (5): 100563.

3. 《新藥布局接連受挫，中國明星藥企們的老朋友 Incyte 將如何應對危與機？》，insight數據庫

4. 再鼎醫藥官網

5. Incyte官網