多肽一般指由2-50個氨基酸脫水縮合形成的短肽。根據來源不同，多肽藥物可分為三類：化學合成多肽、基因重組多肽、提取多肽。與傳統小分子藥物相比，多肽具有成藥性強、活性高、特異性強、毒 性低、無藥物相互作用的特點；與蛋白質藥物相比，多肽具有生產成本低、研發簡單、無免疫原性等優勢。因此，自1920年發現胰島素以來，多肽藥物受到越來越多的關注。FDA已批準超過80種多肽藥物上市，其臨床應用范圍覆蓋代謝類疾病、癌癥、神經性疾病、免疫疾病等。
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根據市場研究公司Verified Market Research的數據顯示，2019年全球多肽藥物市場價值達269.8億美元，2027年預計將超過512.4億美元。然而多肽類藥物滲透性差、易被胃腸道中的蛋白酶降解，因此上市的多肽類藥物多為注射 劑。盡管注射 劑市場強勁，但其對患者有侵入性，影響患者依從性，約60%的糖尿病患者因無法忍受長期重復的注射給藥而不能實現穩定的血糖控制。此外，注射 劑增加了制造和儲存的復雜性，最終影響醫療成本。因此，口服多肽藥物的研發一直是研究熱點，但成功轉化的不多，主要因為口服多肽藥物的吸收面臨重重困難。
蛋白酶
多肽口服要通過消化道上皮細胞吸收，然后轉運到淋巴系統或血液中，再到達作用部位，其中多種因素都會阻礙多肽類藥物到達其作用靶標。當多肽藥物進入胃部時會遇到低PH值環境和胃酶，如胃蛋白酶和組織蛋白酶等，由于多肽類藥物分子量大，降解較快。在小腸中，胰蛋白酶、羧肽酶和氨基肽酶等也會水解多肽藥物。
生理屏障
影響多肽類藥物透過生物膜的屏障主要有黏膜密度、粘膜脂質雙層結構及生物膜的組織學特性。這些屏障會因為黏附作用或空間位阻把多肽類藥物"捕獲"并在短時間內清除掉，導致多肽類藥物的生物利用度下降。
跨細胞轉運屏障
胃腸道上皮細胞及細胞間緊密連接環繞上皮細胞并維持上皮結構的完整性，允許水、離子等的必要流動，同時也將大分子、微生物等排除在外。多肽藥物需要通過細胞旁路或者穿透細胞進入血液，胞內降解和難易穿膜等問題對于多肽藥物來說也是不可逾越的障礙。
個體差異和首過效應
對于口服多肽藥物，胃腸道生理的個體間差異顯著影響了多肽藥物的穩定性。比如黏液狀態、酶的分泌和腸道蠕動等，都能影響多肽藥物的利用率。另外，多肽藥物經過肝 臟時，還要經歷肝 臟中的首過代謝，導致進入身體循環的總量進一步降低。
由此可見，多肽藥物的口服吸收面臨重重困難。為了解決這一難題，研究者們開發了相應的策略，包括多肽的結構修飾與環化、促滲透技術、納米技術、藥械組合等。
化學修飾
多肽藥物的穩定性可以通過與水溶性聚合物聚乙二醇共價綴合來提高，即聚乙二醇化（PEG）。PEG與多肽結合后能提高熱穩定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延長體內半衰期。除了PEG外，將多肽藥物脂化、糖基化也可以提高多肽的酶穩定性等。如索馬魯肽通過在26 位氨基酸處進行脂肪酸酰化修飾，提高療效的同時也增強了抗酶降解能力，并且提高了血漿穩定性，顯著延長半衰期。
肽環化
肽環化是通過從肽分子中去除暴露的C端和N端，使肽對水解酶不敏感。此外，環化還可以通過將肽折疊成生物活性構象來減少極性原子對周圍環境的暴露，從而提高多肽口服給藥的穩定性和生物利用度。如環孢素和去氨加壓素。環孢素是環狀親脂性的11肽，其膠囊劑（Sandimmune）于1990年被FDA批準上市，口服生物利用度高達25%-30%。
通過環化或化學修飾是口服多肽藥物開發中的常見策略，但需要注意的是，雖然環化可以提高穩定性，但是大量酰胺鍵構成的大的極性表面也同時限制了環肽的口服吸收。曾經在報道的125個口服環肽的理化性質和吸收特性中，發現其中大多數環肽的口服生物利用度有限，因此環肽的大小與其生物利用度之間并不是單純的線性關系，如何提高環肽的口服生物利用度尚有待深入研究。
滲透促進劑
腸道滲透促進劑可以短暫提高上皮細胞通透性，是目前臨床上運用最廣泛的改善多肽口服吸收的遞送策略之一。這要求具有穿透性的促進劑需要暫時破壞腸道上皮以促進多肽的吸收，且不能產生太強的毒 性。目前有兩種常見的化學滲透促進劑，分別為癸酸鈉（C10，又稱癸酸）和N- [8-（2-羥基苯甲酰基）氨基]辛酸鈉（SNAC，又稱沙卡普羅酸鈉）。
其中SNAC通過非共價鍵結合，改變多肽構象，從而保護多肽免受胃腸道酶降解，還能增強膜的通透性，促進多肽的吸收。基于這一技術，2019年，司美格魯肽口服片Rybelsus（索馬魯肽）獲FDA批準用于治療2型糖尿病，是目前較為成功的口服多肽制劑。
一般來說，肽類藥物主要在腸道中吸收，而Rybelsus改變了肽的吸收部位，使其在胃部吸收，而不是在腸道中。在吸收的過程中，SNAC在胃部的溶解能夠局部升高胃的PH值，進而提高Rybelsus的溶解度。PH值的升高，能將胃中酸性環境改變為中性，使肽酶失活，避免Rybelsus被胃中的肽酶降解。
納米粒子
納米粒（NP）是粒徑為1-100nm的固體顆粒，不僅可以保護多肽防止被胃腸道的酶降解，還能增加腸道上皮的跨膜吸收，并可以通過配體修飾來實現靶向治療效果。按照納米粒子的思路，Oshadi Drug Administration Ltd開發了一種口服藥物胰島素載體。這種叫做Oshadi Icp的制劑是胰島素、胰島素原和C肽胰島素的組合物，其利用藥理學惰性的疏水二氧化硅納米粒作為載體，并可以和多肽、多糖產生緊密的非共價結合。在II期臨床研究中，Oshadi Icp在安全性和降低血糖有效性方面得到了驗證。
水凝膠
水凝膠主要由水，交聯聚合物和蛋白質藥物組成，部分還含有粘膜粘附性聚合物，以促進腸道內停留時間，同時抵抗酶降解，近年來已有多種水凝膠配方可以增強腸道吸收小分子多肽的能力。
藥械組合
藥械組合是口服遞送多肽的新方向，其包括微針、腸貼片、微容器等。腸貼片可防止藥物在胃腸道內降解，通過在給藥部位形成局部藥庫來促進其腸道吸收，并提供單向、受控的藥物釋放。
不過藥械組合受患者的生理和病理因素的影響更為嚴重，如胃排空時間、腸道黏液厚度、腸道蠕動等。此外，侵入性器械在長期運用情況下穿孔風險也是需要注意的。目前，大部分藥械組合還處于研發早期。
目前，多肽藥物口服給藥系統仍是研究熱點，多種促進吸收的方法已被開發。不過需要注意的是，目前任何一種制劑技術制備的口服多肽的生物利用度仍遠低于注射 劑。因此，口服多肽藥物的研發任重而道遠。
參考來源：
1. 藥融圈《口服多肽藥物開發情況及其前沿技術簡介》
2. Drucker DJ. Advances in oral peptide therapeutics. Nat RevDrug Discov. 2019 Dec 17. doi: 10.1038/s41573-019-0053-0.
3. Boegh, M., Garcia-Diaz, M., Mullertz, A., Nielsen, H. M. Steric and interactive barrier properties of intestinal mucus elucidated by particle diffusion and peptide permeation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015, 95, 136-143.
4. 多肽定制，《多肽蛋白質藥物口服納米載藥系統研究進展》
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