新型TLR8激動劑，澤璟生物ZG0895首次獲批臨床

4月18日，澤璟生物宣布近日收到國家藥監局核發的《藥物臨床試驗批準通知書》，批準注射用鹽酸ZG0895開展治療晚期實體瘤的臨床試驗。

圖片來源：澤璟生物公告

根據澤璟生物，ZG0895是其自主研發的一種新型的高活性、高選擇性的 Toll 樣受體8（TLR8）激動劑，有望成為一個全新的晚期實體瘤治療新藥；目前全球尚無高選擇性TLR8激動劑類藥物獲批上市。

(資料圖片僅供參考)

“冷”腫瘤→“熱”腫瘤

ZG0895的抗腫瘤效力

Toll樣受體家族（TLRs）是在先天性免疫和適應性免疫中占據了重要地位的免疫調節受體家族，TLR8是家族中的一員；并且相較于其他TLRs成員，TLR8在不同亞型的免疫細胞中的表達更廣泛。

根據澤璟生物公告，ZG0895在體內外藥理藥效研究實驗中均展現出優異的TLR8激動活性作用，既可以高選擇性地激動 TLR8，刺激 TLR8 相關細胞因子分泌，進而激活髓系免疫細胞逆轉調節性 T 細胞（Treg）的免疫抑制功能，從而強烈抑制腫瘤生長，又可以誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）的凋亡，激活和增強對腫瘤的免疫反應。

ZG0895在多種體內模型中具有優異的抗腫瘤活性，可以導致腫瘤消退。

同時，ZG0895和現有腫瘤免疫類藥物（如抗PD-1/PD-L1單抗）聯合應用有望產生更好的協同抗腫瘤效應，使無免疫應答的“冷”腫瘤轉變為有免疫應答的“熱”腫瘤，增強抗腫瘤藥效。

由于TLR8激動劑可激活機體的先天性免疫系統，此類激動劑還有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治療，例如吉利德的在研藥物GS-9688。目前，GS-9688已開展了乙肝病毒感染、慢性乙肝、乙型腦炎病的臨床試驗。

圖片來源：藥智數據——全球藥物分析系統

不止抗腫瘤

TLR8激動劑的潛力

當然，TLR8激動劑的潛力不止于此。

雖然目前全球尚無已上市的TLR8激動劑，并且正在開發中的TLR8激動劑也并不多。但是根據藥智數據，此類在研藥物涉及的適應癥范圍并不狹窄，主要有各種腫瘤和乙肝等病毒感染；除此之外，還涉及了紅斑狼瘡、類風濕關節炎等自免疾病。

圖片來源：藥智數據——全球藥物分析系統

放眼全球的在研TLR8激動劑，Motolimod（Array/VentiRx ）和GS-9688（吉利德）是較有代表性的2款藥物，前者專注于各種腫瘤，后者主攻乙肝類疾病。不過，Motolimod已開展了多年的臨床試驗，但是進展非常緩慢；而吉利德的，GS-9688臨床試驗效果平平。

Motolimod在研適應癥

圖片來源：藥智數據——全球藥物分析系統

GS-9688在研適應癥

圖片來源：藥智數據——全球藥物分析系統

在國內，恒瑞也在乙肝領域加了一注，其自研TLR8激動劑HRS9950正在臨床一期階段，另外2款肝炎藥物HR-19042和子公司的HRS-5635都已開展了臨床試驗。

總的來說，目前在研的TLR8激動劑開發進展都不算快。畢竟在腫瘤治療領域中，最熱門的靶點仍是PD-1/PD-L1和EGFR等，即便TLR8激動劑存在一定的潛力，但是對其的投入仍需考量；不過，在乙肝治療領域中，Toll樣受體家族是大熱門。

目前，吉利德的“最強乙肝藥”富馬酸磷丙替諾福韋仍然在乙肝領域占據著主導地位。TLR8激動劑是否表現出更強的效果，能否成功商業化，甚至在商業化落地后占據一定的市場，尚為未知數。

小 結

ZG0895“走了”腫瘤這條路，也就是進入了一個擁擠的賽道；澤璟生物表示ZG0895擁有成為全新的晚期實體瘤治療新藥的潛力。但是在這個賽道中，太多潛力藥物了。ZG0895的前路如何，還需臨床療效給出答案。