AACR 2023-再生元在多發性骨髓瘤領域的再一次嘗試，有望趕超強生/傳奇？|當前聚焦

2023年4月14-19日，2023年美國癌癥研究協會年會（AACR）在佛羅里達州奧蘭多如期召開。作為美國腫瘤學界最盛大的多學科會議，AACR匯集前沿研究成果，以學術突破和早研進展為產學研各界帶來啟發。

來自全球不同國家地區的眾多藥企紛紛亮相AACR，展示了自家臨床早期和臨床前研發的進展。

(資料圖片僅供參考)

再生元，一個創新藥行業中的標桿，集研發能力、BD能力、臨床推進能力、銷售能力、企業文化、發展空間等全方位發力的美國藥企，也在這場會議上公布了自家抗BCMA產品的相關數據。

Linvoseltamab受創后

低調研發REGN5459

Linvoseltamab是再生元BCMA（B 細胞表面成熟抗原）主打產品，但因其毒 性問題使得再生元在T細胞銜接蛋白（T-cell engager）方面的努力“付諸東流”，其多發性骨髓瘤研發在療效方面幾乎沒有突出表現。

但再生元并沒有放棄。

在經歷linvoseltamab（REGN5458）表現不盡如意后，再生元將希望傾斜于別的產品-REGN5459。

近日，再生元披露了REGN5459的相關數據，這是一款再生元一直在悄悄開發的抗BCMA產品，再生元希望REGN5459能彌補Linvoseltamab帶來的低迷表現。

再生元稱REGN5459毒 性有望得到大幅改善還需驗證，但近日在AACR 2023上公布的一項首次人體研究結果表明，REGN5459的療效可能優于linvo。然而，很難忽視的是，在該研究試驗項目推薦的2期劑量下，其療效似乎超過了強生公司獲批的Tecvayli，甚至可能接近Car-T療法的療效。

去年10月，Tecvayli獲批用于多發性骨髓瘤五線治療，其總有效率和CR分別為62%和31%。值得注意的是，Tecvayli攜帶有細胞因子釋放綜合征和神經毒 性的黑框警告（boxed warning），其包裝標簽上標注的嚴重不良反應率為54%。

在linvo的2期推薦劑量下，ORR和CR分別為64%和24%，并伴隨有6%的感染致死率。

在再生元近期透露的一項REGN5459 1/2期試驗中，在至少四線治療患者中已經成功產生了相似的療效。所有43名患者的ORR和CR分別為65%和33%。

在此背景下，包括再生元在內的多家集團公司在去年的Ash（美國血液年會）會議上展示了各自的抗BCMA T細胞銜接蛋白產品，但均表現平平。

REGN5459靠療效制勝

REGN5458使用再生元專有的“人抗體小鼠”技術（VelocImmune?）和“全長雙特異性抗體”平臺（VelociBiTM）構建，旨在與天然人體抗體非常相似。

印第安納大學西蒙癌癥中心的Attaya Suvannasankha表示，REGN5459的設計思路為降低細胞因子釋放率，但該設計效果能否在臨床上體現出來仍是未知數。

試驗結果表明，54%患者發生了細胞因子釋放，但僅有5%發生3級細胞因子釋放，未發生4級或5級細胞因子釋放。僅有一名患者出現神經毒 性，嚴重程度為2級。相比之下，在Ash會議上公布的linvoseltamab導致的細胞因子釋放發生率為44%（3級發生率為1%，4級發生率為0），嚴重神經毒 性發生率為1%。

因此，在跨試驗的基礎上很難體現出有意義的優勢，盡管Suvannasankha表示，REGN5459還采用了最高劑量遞增給藥方案，因此發生的所有細胞因子釋放事件嚴重程度（最高劑量下發生率為81%）均為1級或2級。

而REGN5459的不良事件不單單只有細胞因子釋放。

linvoseltamab面臨一個主要不良事件是感染，54%的患者出現了感染，并導致14人死亡（占治療人群的6%）。而在REGN5459試驗中，63%的患者出現了感染，并有2人死亡（5%），其中一人死于新冠病毒，一人死于肺炎。從以上數據可以看出，相較于linvoseltamab，REGN5459的感染發生率稍高，死亡率基本持平。

表1：Linvoseltamab與REGN5459臨床試驗數據比較

注：*200mg IV， 58 例患者；**480-900mg IV，21 例患者。

資料來源：Ash & AACR

因此，REGN5459的主要優勢也許不是安全性，主打的就是增加療效。Suvannasankha強調了最高靜脈注 射劑量的ORR可達91%，其中21名患者中的CR可達38%。

顯然，這種療效還需要在更大體量的患者中進行驗證，但從表面上看，REGN5459看起來比Tecvayli要好，與J&J/Legend公司上市的Car-T療法Carvykti產生的98%ORR和78%完全緩解率相差不大。

結 語

因不可預知的毒 性問題，linvoseltamab臨床表現火候不足，REGN5459或許對再生元來說是一份新的希望。但正如再生元的其他T細胞銜接蛋白的表現一樣，盡管對用藥方案進行了調整，但毒 性仍是一個主要掣肘。也許，再生元下一步研發計劃中的重點會是加大馬力攻克毒 性這個難題，也希望REGN5459試驗能產生更多積極的數據，打消業界對REGN5459的顧慮。

參考資料：AACR 2023 – Regeneron tries again in multiple myeloma | Evaluate