EZH2是組蛋白甲基轉移酶和polycomb抑制復合物2（PRC2）的催化亞單位，主要通過甲基化組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）來抑制靶基因的轉錄，參與調控細胞周期、細胞衰老、細胞分化及腫瘤發生等病理生理過程。
由于EZH2的功能與腫瘤的發生、化療耐藥、腫瘤細胞的遠處轉移及腫瘤干細胞的干性維持及分化密切相關，是基于表觀遺傳治療腫瘤的一個非常有前景的靶點，開發高性能的EZH2抑制劑可用于多種適應癥，包括非霍奇金淋巴瘤、去勢抵抗性前列腺癌和上皮樣肉瘤、非小細胞肺癌等實體瘤。由于巨大的臨床應用前景，近年來吸引了輝瑞等MNC和國內和黃醫藥、恒瑞醫藥和海和藥物在此領域布局。
EZH2抑制劑市場前景廣闊
(資料圖)
EZH2抑制劑目前主要適應癥是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL），而NHL根據細胞形態和病理類型分為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞瘤（CLL/SLL）等亞類。
單一從非霍奇金淋巴瘤市場看，預計到今年，NHL市場預計將達到將近100億美元。一旦EZH2抑制劑在發病率較高的淋巴瘤（比如DLBCL）上取得顯著療效和實體瘤上取得突破進展，其市場份額將會急劇增長。此外，盡管某一些亞類淋巴瘤發病人群相對較少，比如濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)等，但這些病理亞類屬于惰性淋巴瘤，進展緩慢，患者生存期長，需要長期服用藥物，需要提高生存質量。臨床需求決定研發方向，EZH2抑制劑前景無限。
Tazverik和Ezharmia兩強爭霸
多癌種適應癥拓展可期
目前全球僅兩款EZH2抑制劑獲批上市，分別是Epizyme（已被Ipsen收購）的他澤司他（Tazverik）和第一三共的伐美妥司他（Ezharmia）。
他澤司他是全球首 款獲批上市的EZH2抑制劑，于2020年1月通過FDA加速審評獲批,用于16歲及以上的轉移性或局部進展性上皮樣肉瘤但不符合完全切除條件的患者，這也是美國第一個治療上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的藥物。
ES是一種罕見的間葉源性軟組織惡性腫瘤。發病率極低，占軟組織肉瘤比重不足1%。ES好發于20-40歲青壯年，在兒童和老年人少見，但任何年齡均可發病。據Epizyme公司估計，美國現今約有800名ES患者，其中約300人適用于Tazverik的治療。
2020年6月，該藥物在短短不到6個月的時間里第二次獲FDA加速批準用于治療復雜或難治性濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）。濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型。濾泡性淋巴瘤約占非霍奇金淋巴瘤的17%。2020年，中國和美國估計分別新增16,000例和13,000例濾泡性淋巴瘤患者。在如此短的時間內，作為醫藥界“金標準”的FDA審批為同一種藥物開了綠燈，這似乎預示著EZH2抑制劑在癌癥治療領域從此登上舞臺。
憑借ES和FL這兩項適應癥，2021年Tazverik全球銷售額合計約為3090萬美元。為了拓展更多的適應癥以實現其全部的商業價值，他澤司他正被開發用于多種類型的血液系統惡性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤：復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤[DLBCL]、濾泡性淋巴瘤[FL]）和基因定義的實體腫瘤（上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、INI1陰性腫瘤、去勢抵抗性前列腺癌、鉑耐藥實體瘤等）。
頂著全球首 款EZH2抑制劑的光環，他澤司他自然不缺嗅覺敏銳的海外買家。2021年8月，和黃醫藥斥資億超3億美元大手筆從Epizyme liense-in，獲得在大中華區進行他澤司他的研究、開發、生產以及商業化的權力。2022年5月，他澤司他的臨床急需進口藥品申請獲批，于海南先行區使用，與FDA批準的適應癥一致。根據和黃醫藥公布的2022年全年業績顯示，自達唯珂? (他澤司他) 于2022年6月在中國海南省成功上市以來，已產生10萬美元銷售額。另外和黃醫藥已經啟動一項濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期橋接研究，以支持他澤司他在中國的注冊，以及計劃啟動他澤司他與和黃醫藥其它藥物的多項聯合療法研究。
他澤司他在日本的商業化權利則被衛材收入囊中，并于2021年7月在日本成功獲批上市，用于治療EZH2基因突變陽性的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（僅在標準治療不適用時使用）。
Tazverik的研發時間線
伐美妥司他（Ezharmia）是日本第一三共研發的一款first-in-class的靶向EZH1和EZH2的雙重抑制劑。組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（EZH）1、2是多梳蛋白復合體的一部分，其可通過甲基化組蛋白來協助調控維持造血干細胞基因的表達，常存在于包含T細胞淋巴瘤的血液腫瘤中。此前的研究已經證實，EZH1/2與抑制腫瘤抑制基因表達與促進腫瘤生長有關。
去年9月，伐美妥司他獲日本厚生勞動省(MHLW)批準上市，用于治療復發或難治性T細胞白血病/淋巴瘤（ATL）成人患者。ATL是一種罕見的侵襲性外周T細胞淋巴瘤（PTCL），在日本部分地區和其他地區發病率較高；近90%的患者在完成強化一線治療后復發，此時幾乎沒有可用的選擇。
伐美妥司他的獲批是基于一項關鍵II 期研究的數據，該研究在復發或難治性ATL的日本患者中開展，用于評估伐美妥司他治療復發或難治性ATL患者的有效性和安全性，這些患者既往接受過莫格利珠單抗或至少一次系統化療治療。
數據顯示：伐美妥司他在先前接受過治療的患者中表現出 48% 的客觀反應率；在 20% 的患者中觀察到完全反應，在 28% 的患者中觀察到部分反應。對于日本患有侵襲性 ATL 亞型的患者，中位總生存期長達 12 個月。
在安全性上，該藥物耐受性良好，但 25 名患者中有 24 名出現治療相關不良事件。最常見的包括血小板計數減少、貧血、味覺障礙（味覺障礙）和白細胞計數減少。
此前，伐美妥司他已獲MHLW授予治療ATL的孤兒藥資格（ODD）及治療PTCL的SAKIGAKE(創新藥物)資格，以及FDA治療PTCL的ODD。目前伐美妥司他還在多種血液腫瘤中開展相關臨床試驗，包括急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、套細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等。
EZH2抑制劑賽道初現崢嶸
目前國內還沒一款EZH2抑制劑正式獲批。和黃醫藥的他澤司他用于三線以上治療FL的中國Ⅱ期橋接研究（NCT05467943）正在進行中，預計最快2024年或2025年提交上市申請。其他國內外在研的EZH2抑制劑主要包括選擇性EZH2抑制劑和EZH1/EZH2雙靶抑制劑，研究階段大部分集中在I/II期。
選擇性EZH2抑制劑方面，恒瑞醫藥和信諾維醫藥走在了前列。SHR2554是恒瑞醫藥開發的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑，可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性。其I期臨床試驗顯示：SHR2554安全性可接受，對復發難治濾泡性淋巴瘤(FL)、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤(HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性。近日，SHR2554治療復發/難治外周T細胞淋巴瘤（PTCL）被CDE納入突破性治療品種。值得一提的是，因為SHR2554臨床研究中所表現出來的良好治療效果，被美國Treeline公司相中，成功實現“出海”，交易總額或超7億美元。這也是國際市場普遍看好EZH2抑制劑前景的又一個信號。
信諾維自主研發的EZH2抑制劑XNW5004同樣值得關注。XNW5004在I期臨床試驗中展現出較好的成藥性，以及潛在的Best-in-class的療效和安全性。尤其在濾泡性淋巴瘤人群中的療效已遠優于同類選擇性EZH2抑制劑，同時安全性和耐受性結果也優于同類選擇性EZH2抑制劑。目前XNW5004在血液腫瘤與實體瘤領域的臨床試驗“雙開花”：
① XNW5004在多種非霍奇金淋巴瘤（包括濾泡性淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤）正在開展I/II期臨床試驗
② XNW5004在多個實體瘤適應癥上分別聯合PARPi、ARi和PD-1抑制劑的三項臨床研究正在開展Ib/II期臨床試驗
另外，星座制藥公司研發的兩款EZH2抑制劑CPI-1205和CPI-0209目前也已經進入Ⅱ期臨床。還有輝瑞的EZH2抑制劑PF-06821497也于近日在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發用于治療晚期惡性腫瘤，包括小細胞肺癌、去勢抵抗性前列腺癌、濾泡性淋巴瘤。
CDE官網
EZH1/EZH2雙靶抑制劑方面，研發進展最快的應當要屬國內藥企上海海和藥物與上海藥物所共同研究開發的HH2853。HH2853是一種新型、高效、特異性的EZH1/2雙重抑制劑，系統的非臨床研究表明，該藥物具有優異的體內外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動力學性質和優異的安全性，顯示出良好的臨床應用開發前景。2020年，HH2853擬用于治療復發性/難治性非霍奇金淋巴瘤和晚期實體瘤患者的臨床試驗先后在美國、中國開展，目前已進入Ⅱ期臨床階段。
令人興奮的是，目前國內一些大學和研究機構（中山大學、中國藥科大學等）的研究者設計合成了一系列BRD4/EZH2、HDAC/EZH2、PARP/ EZH2等雙靶點抑制劑，有望使更多的患者從EZH2靶向療法中受益。
結 語
整體而言，目前布局EZH2抑制劑的企業較少，市場格局良好。隨著EZH2抑制劑在多種血液腫瘤和實體瘤適應癥的拓展，其市場容量將進一步得到釋放。
未來勢必會有更多藥企搶占EZH2抑制劑這一藍海市場，究竟誰將勝出，值得期待。
參考：
1.和黃醫藥 、恒瑞醫藥 、信諾維官方公眾號
2.藥時代《「表觀遺傳學」藥物概覽——腫瘤精準醫療的全新道路！》
3.免疫時間《EZH1/2 抑制劑拿下血癌！第一三共后誰將接棒？》
關鍵詞：
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