新星靶點FRα研究進展概覽 當前看點

近日，ImmunoGen宣布其FRα ADC藥物Elahere III期驗證臨床MIRASOL成功達到主要終點。受該消息影響，ImmunoGen股價大漲135.77%。

Elahere是一款靶向葉酸受體-α（FRα）的抗體偶聯藥物（ADC），主要適用于治療FRα陽性對鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者，且這些患者之前接受過一到三種全身治療方案。

此次公布的MIRASOL試驗一共招募了453名患者，結果顯示：Elahere治療組相比于IC化療組（卡鉑+伊立替康），中位總生存期（mOS）從12.75個月延長到16.46個月，死亡風險降低33%；中位無進展生存期（mPFS）從3.98個月延長到5.62個月，疾病進展或死亡風險降低35%。Elahere組中研究者評估的客觀緩解率（ORR）為 42.3%，包括12個完全緩解（CR），而IC化療組為15.9%，無CR。安全性方面，與IC化療相比，Elahere不良事件發生率更低，沒有發現新的不良安全信號。

(資料圖片)

ImmunoGen 表示，隨著MIRASOL試驗獲得成功，Elahere有潛力成為治療FRα陽性的卵巢癌新標準。

FRα靶點簡介

葉酸受體-α（FRα）是一種由FOLR1編碼，位于細胞膜上的葉酸結合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），其分子量約為38-40KD。FRα最初發現是作為葉酸結合蛋白，后來發現其除了運送葉酸外還參與調控腫瘤細胞的增殖和轉移。

FRα靶向藥物在癌癥診治中的臨床應用

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

正常組織中，FRα幾乎不表達。但在腫瘤組織中，FRα卻廣泛高表達，特別是在非小細胞肺癌（14-74%）、三陰性乳腺癌（35-68%）、間皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）等腫瘤中。因此，FRα成為開發腫瘤靶向藥物的理想靶點。

FRα在腫瘤組織中高表達

來源：https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

研究發現，FRα主要通過以下機制參與腫瘤調控：一方面，FRα與葉酸結合后，會啟動細胞內調節信號網絡，調節非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促進ERK和STAT3的激活，進而調節腫瘤細胞的增殖和生長。另一方面，FRα通過下調細胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，使得腫瘤細胞發生轉移。因此，理論上通過抑制FRα，可以控制腫瘤的轉移和侵襲。然而，靶向FRα的藥物研發卻歷經坎坷。

單抗、小分子偶聯藥物折戟，ADC帶來曙光

FRα雖然是一個理想靶點，但其藥物研發卻并非一帆風順。2013年，衛材研發的靶向FRα的人源化單抗Farletuzumab相繼在上皮性卵巢癌、肺癌臨床試驗中失敗；2014年，Endocyte公司研發的靶向FRα的小分子偶聯藥物Vintafolide也因為未達到臨床試驗主要終點，再度宣告失敗。

直到2022年，美國Immunogen公司的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine，IMGN853）改變了這一現狀。Elahere作為一款FRα ADC，其選用微管抑制劑DM4作為毒素分子，由可裂解的linker SPDB連接至FRα受體。在一項關鍵臨床II期SORAYA研究中，共招募106名FRα高表達的鉑耐藥卵巢癌患者。結果顯示，研究者和BICR評估的ORR分別為32.4%和31.6%；mDOR分別為6.9和11.7個月；mPFS分別為4.3和5.5個月。

基于這一臨床結果，FDA于2022年11月加速批準Elahere上市，FRα的成藥性在ADC領域率先得到了驗證。不過Elahere仍然存在很大的待優化空間。療效方面，Elahere只對高表達FRα的卵巢癌患者有效，對FRα中低表達的患者則未能在統計學意義上提高PFS。安全性方面，眼毒 性是不能忽視的問題，包括視力模糊、角膜病等，在臨床試驗中，一名患者因視力障礙而終止治療，還有31%的患者在使用Elahere時發生嚴重不良反應。另外，在Elahere的處方信息中，包含了眼毒 性的黑框警告。

2020年，華東醫藥與Immunogen達成獨家臨床開發及商業化協議，華東醫藥向Immunogen支付4000萬元美元首付款和最高達2.65億美元的里程碑費用，獲得Elahere在大中華區的獨家臨床開發及商業化權益。

FRα尚處藍海，后來者尋找突圍通道

Elahere的缺陷，給了后來者突圍機會。目前FRα賽道尚不擁擠，全球進入臨床階段的FRα ADC只有寥寥數款。

01Sutro Biopharma：STRO-002

STRO-002是美國Sutro公司開發的第三代ADC，其抗體部分使用的無細胞蛋白合成技術，以及通過非天然氨基酸進行ADC定點偶聯技術，均有較高的技術壁壘，有望解決傳統ADC非定點偶聯所造成的產品在藥學質量和藥理等方面的問題。STRO-002采用的連接子為蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA，其小分子荷載為海洋提取物哈米特林的衍生物，這是一種新型微管抑制劑和P糖蛋白泵的弱底物，具有抵抗耐藥的潛力。

在I期臨床試驗中，數據顯示，在41名接受過至少2線治療的鉑耐藥或復發卵巢癌患者中，ORR為31.7%，mPFS為4.3個月。其中FRα TPS＞25%的人群中，32名可評估的受試者中，ORR為37.5%，mPFS為6.1個月。安全性方面，最常見的3-4級AE包括中性粒細胞減少癥和關節痛。

2021年，天士力生物獲得Sutro獨家許可，在區域內（即中國大陸、中國香港及澳門特別行政區、中國臺灣地區）獨家開發、注冊、商業化STRO-002。根據協議約定，天士力將向Sutro支付4000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的開發及商業化里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成。

02 衛材：MORAb-202

MORAb-202是由衛材研發的一款FRα ADC藥物，由抗FRα單抗Farletuzumab、可剪切linker和微管蛋白抑制劑艾日布林偶聯而成。

在2022 ASCO年會上，衛材公布了MORAb-202的臨床研究Study 101數據，隊列1的24名患者接受了0.9mg/kg劑量藥物治療，ORR為31.6%；隊列2的21名患者接受了1.2mg/kg藥物治療，ORR為50.0%。安全性方面，最常見的TEAE為間質性肺病（ILD），大部分為低級別。

2021年，BMS和衛材宣布共同開發和商業化MORAb-202，根據協議條款，BMS將向衛材支付6.5億美元的首付款，及高達24.5億美元的潛在里程碑費用。衛材負責MORAb-202在日本、中國、亞太地區、歐洲的銷售，BMS則負責在美國和加拿大的銷售。

03百奧泰：BAT8006

百奧泰在2021年相繼終止2款ADC（BAT8001、BAT8003）的后續開發后，繼續死磕這一領域。2022年3月，CDE官網顯示，百奧泰的BAT8006臨床試驗申請獲批，用于治療晚期實體瘤患者。

BAT8006由重組人源化抗FRα抗體與毒 性小分子拓撲異構酶I抑制劑，通過自主研發的可剪切連接子連接而成，具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有很強的細胞膜滲透能力，具備旁觀者效應，能夠有效克服腫瘤細胞的異質性。同時，BAT8006具有很好的穩定性和安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低了脫靶毒 性的風險。初步數據顯示，6名卵巢癌患者中4名治療效果為部分緩解（PR），2名為疾病穩定（SD）。BAT8006是首 款進入臨床的國產FRα ADC。

小 結

總的來說，FRα靶點的難度較高，全球范圍內研發的企業也較少，不過這并不意味著FRα賽道的競爭不激烈。后來者要想脫穎而出，既要做到藥物療效突出，又要控制不良反應，這將是一個不小的挑戰。不過高風險往往意味著高回報，FRα作為競爭較少但有明確成藥可能的ADC靶點，可避免同質化競爭，形成差異化優勢，對于意圖布局ADC的國內藥企來說，與其在紅海靶點內卷，不如試試這個賽道。

參考來源

1.Mariana Scaranti et al，Exploiting the folate receptor α in oncology，Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.

2.《研究報告 | FRα靶點在研現狀》,bioSeedin柏思薈,2021-08-11.

3.https://www.sutrobio.com/wpcontent/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6.1.21_Final-Website.pdf.