億一生物關鍵新藥獲批上市，百億升白藥市場迎變局

近日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，億帆醫(yī)藥的控股子公司億一生物申報的艾貝格司亭α注射液（F-627，商品名：億立舒）上市申請已獲得批準。這是億一生物開發(fā)的一款長效粒細胞集落刺激因子（G-CSF），旨在用于治療化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）。

(相關資料圖)

據(jù)公開資料介紹，F(xiàn)-627基于億一生物的Di-Kine雙分子技術平臺和Fc融合蛋白技術研發(fā)，是由CHO細胞表達的一種重組融合蛋白，其氨基末端包含G-CSF，羧基末端包含人IgG2-Fc片段。F-627通過與G-CSF受體進行特異性結合，刺激中性粒細胞前體和成熟中性粒細胞的存活、增殖、分化和功能，進而增強癌癥患者的免疫力，預防在化療過程中因CIN的副作用可能導致的化療藥物劑量減少或延遲給藥問題。F-627也是億一生物研發(fā)創(chuàng)新的重要支點之一。

2021年8月末，億帆醫(yī)藥與正大天晴就F-627簽署合作協(xié)議。正大天晴旗下南京順欣制藥將獲得F-627在中國的商業(yè)化權益，億一生物將獲得最高2.1億元人民幣的首付款與里程碑付款，以及兩位數(shù)的分級凈銷售額特許權使用費。

本次合作，億一生物將借助正大天晴在腫瘤領域強有力的商業(yè)化能力，快速打開F-627在中國境內(nèi)的市場，實現(xiàn)其中國境內(nèi)商業(yè)化價值，同時惠及中國更多CIN患者，也豐富了正大天晴在腫瘤產(chǎn)品線的布局。

中性粒細胞減少癥和G-CSF

中性粒細胞減少癥（CIN）是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，可導致化療藥物劑量降低、化療時間延遲，從而增加治療費用、降低化療效果和生存質量。

通常來說，CIN是指血液中粒細胞絕 對值低于1.8×10^9/L，兒童低于1.5×10^9/L，嬰兒低于1×10^9/L。如果計數(shù)低于下限，感染風險增大。若合并中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN），不及時治療可導致嚴重感染從而延誤治療或因暴發(fā)感染導致迅速死亡。

臨床上主要靠升白細胞藥物（升白藥）來提高白細胞數(shù)量。常用的升白藥包括一般升白藥（中藥升白藥）、激素類升白藥和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。

其中G-CSF是一種骨髓生長因子，其重要作用在于：支持粒系造血干細胞的生存，刺激其分化為成熟的中性粒細胞。促進骨髓釋放出中性粒細胞，增強中性粒細胞吞噬抗原和形成氧自由基的能力，進而有利于其消滅細菌。還能加速骨髓中未成熟中性粒細胞的分化、增殖和成熟，共同提升外周血中的白細胞數(shù)量。G-CSF因起效快速，被國內(nèi)外臨床指南首推用于放化療相關中性粒細胞減少癥的治療。

長效G-CSF逐漸成為主流

根據(jù)作用時間不同，G-CSF可分為兩大類：重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF），也就是通常所說的短效升白針和長效升白針。

1991年，安進公司推出了全球首 個rhG-CSF——Neupogen（非格司亭），產(chǎn)品上市后迅速被臨床廣泛接受。不過，Neupogen半衰期短，生物利用度差，需要頻繁注射給藥，大大限制了其在臨床上的使用。2002年，安進又推出全球首 個長效rhG-CSF——Neulasta（培非格司亭），2002年1月，Neulasta被FDA批準用于降低腫瘤治療期間中性粒細胞減少癥有關的感染發(fā)生率。Neulasta的分子經(jīng)過聚乙二醇（PEG）修飾，半衰期長，血漿清除率低，能夠顯著提升使用的便捷性和患者依從性，且療效更好。因此，Neulasta上市第二年銷售額就接近Neupogen，成為安進的重磅藥物，2016年達到銷售峰值——47.15 億美元。

在此之后，PEG修飾的長效G-CSF市場占比逐年提升，逐步替代短效G-CSF，成為治療CIN的主流產(chǎn)品。

國內(nèi)長效G-CSF研發(fā)現(xiàn)狀

在艾貝格司亭α獲批之前，國內(nèi)有4款國產(chǎn)長效升白藥獲批上市，分別為石藥集團的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白、恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭（艾多）、山東新時代藥業(yè)的申力達。

其中石藥的津優(yōu)力和齊魯?shù)男氯鸢讓儆诎策MNeulasta的生物類似物，而恒瑞的艾多則是自主研發(fā)的PEG化的G-CSF，其參考Neulasta，對G-CSF進行聚乙二醇化修飾，由于新的結構特點，其中文通用名為硫培非格司亭（19K）。

除此之外，還有多家企業(yè)的長效G-CSF提交上市申請。其中，雙鷺藥業(yè)的培非格司亭于2021年12月27日提交上市申請；特寶生物的拓培非格司亭于2022年4月29日提交上市申請，拓培非格司亭是Y型聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（YPEG-G-CSF），其采用40kD Y型分支PEG分子對rhG-CSF進行定點修飾。

另外今年5月9日，九源基因的PEG-rhG-CS（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液）申報上市獲受理，也即將加入長效G-CSF的市場爭奪戰(zhàn)之中。早在2009年，該產(chǎn)品就已開始臨床試驗，如今終于開始進行上市申請。

另外，江蘇奧賽康、天津派格生物、深圳未名新鵬生物、重慶富進生物等均在布局長效G-CSF。

當前，雖然腫瘤治療方法在不斷迭代，但化療仍是重要治療方案，同時針對化療導致的CIN治療需求龐大。頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)整個升白藥市場規(guī)模從2016年的54.6億元快速上升至2020年的95.9億元。其中，長效G-CSF市場持續(xù)擴容，已占據(jù)70%以上的市場份額。不過作為抗癌輔助用藥，國內(nèi)升白藥的市場遠未飽和。而艾貝格司亭α的獲批上市，將很快攪動國內(nèi)百億市場。未來能否在競爭激烈的國內(nèi)升白市場上取得一席之地，還要看其療效和市場推廣能力。

參考：

1.CDE官網(wǎng).

2.中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會. 腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識(2019 年版). 中國腫瘤臨床.2019;46(17):876-882.

3.中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會( CSCO) 腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南(2021). 臨床腫瘤學雜志. 2021;7(26): 638-648.