ADC領域開拓者——第一三共

2005年，日本三共株式會社和第一制藥株式會社合并，成立了如今的第一三共。其中第一制藥在研發鹽酸伊立替康的過程中積累了癌癥化療藥物經驗，三共株式會社則在發酵技術等生物制藥領域擁有優勢。為了將兩家公司的強項結合在一起，第一三共自成立起就專注于抗體偶聯藥物（ADC）的研發。

基于其獨有的DXd ADC技術平臺，第一三共推出了三款重磅ADC產品，包括大名鼎鼎的靶向HER2的T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu，又稱DS-8201）、靶向Trop2的Dato-DXd（DS-1062）以及靶向HER3的HER3-DXd（U3-1402）。這三款產品各有什么特點？除此之外，第一三共還有哪些潛力ADC產品？第一三共的發展給我們什么啟示？

T-DXd

【資料圖】

T-DXd是第一三共開發的靶向HER2的ADC藥物，于2019年12月獲FDA批準上市，用于HER2陽性乳腺癌的后線治療。此次批準基于一項名為DESTINY-Breast01的臨床研究。結果顯示，在復發難治性HER2陽性乳腺癌患者中，T-DXd治療的客觀緩解率（ORR）為61.4%，疾病控制率（DCR）為97.3%。

至此，T-DXd拉開了乳腺癌臨床治療變革的序幕。

而后在與T-DM1頭對頭比較的DESTINY-Breast03大型Ⅲ期臨床研究中，T-DXd也大獲全勝。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd組和T-DM1組的中位隨訪時間分別為28.4個月和26.5個月，在中位無進展生存期（mPFS）方面，T-DXd vs T-DM1：28.8個月vs 6.8個月，HR=0.33（95% CI, 0.26-0.43），P＜0.000001。可以看出T-DXd組mPFS是T-DM1組的4倍以上。在ORR方面，T-DXd vs T-DM1：78.5% vs 35.0%，其中T-DXd 組有21.1%的患者實現了腫瘤完全緩解（CR），而T-DM1組這一數字為9.5%。隨著隨訪時間的延長，兩組的2年總生存率分別為77.4%和69.9%。另外，對比T-DM1組，T-DXd組降低患者死亡風險36%。

這一試驗數據的公布，讓整個醫藥界見證了第一三共在ADC研發領域的實力。DESTINY-Breast03也被業界喻為“重新定義HER2陽性晚期乳腺癌的PFS數值高度”。憑借這一突破性療效，今年2月，T-DXd在國內獲批上市，用于既往接受過一種或一種以上HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌。

在HER2低表達乳腺癌治療領域，T-DXd也展現了實力。在DESTINY-Breast04研究中，患者按2:1的比例隨機接受T-DXd或化療。結果顯示，PFS方面，T-DXd vs 化療：10.1個月 vs 5.4個月，T-DXd組是化療組的近兩倍。總人群OS方面，T-DXd vs 化療：23.4個月 vs 16.8個月。ORR方面，T-DXd vs 化療：52.6% vs 16.3%。

可見，與化療方案相比，T-DXd在PFS和OS方面均表現出統計學意義和臨床意義的巨大改善。這一結果支持T-DXd成為HER2低表達乳腺癌患者的新標準療法。

除乳腺癌外，T-DXd在肺癌、胃癌、結直腸癌等多個疾病領域也展現出了非凡的治療潛力。目前，T-DXd仍在努力繼續擴大腫瘤適應癥，如DG-06研究：三線治療HER2陽性且既往接受過兩種及以上治療方案的局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處（GEJ）癌；DESTINY-LUNG02研究（II期）：二線治療攜帶HER2突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）；DPT01研究（II期）：末線治療攜帶HER2激活突變的實體瘤等。這些研究有望在2023年公布臨床試驗結果。

T-DXd的出色臨床效果正是源于其巧妙的結構設計。基于第一三共的DXd ADC技術平臺，T-DXd采用了一種優化后的四肽可裂解linker，可被腫瘤特異性高表達的蛋白酶切割，并且兼具血液循環穩定性。其次，T-DXd使用的毒素是更高效的新型拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿衍生物（DXd），其活性是SN-38的10倍。同時，DXd半衰期短，在體內可快速消除，能夠降低副作用。另外，T-Dxd改善了ADC的疏水性，其DAR可達到8，再加上DXd的抗腫瘤旁觀者效應，使得T-DXd具有強大的腫瘤細胞殺傷力。

T-Dxd曾被Fierce Pharma評為最受期待的十大新藥之首，Evaluate Pharma曾預測，T-Dxd在2024年的銷售額將達到20億美元。同時，T-Dxd藥物的成功，驗證了第一三的DXd ADC技術平臺。基于此平臺，第一三共先后開發了HER3 ADC藥物HER3-DXd（patritumab deruxtecan）、TROP2 ADC藥物Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）等。

HER3-DXd

HER3-DXd是一款在研的靶向HER3的ADC。HER3是HER（表皮生長因子受體）家族成員之一。正常情況下，HER家族與細胞的分裂、增殖、分化等有關。當它們發生突變時，則與腫瘤的發生、發展有關。作為HER家族的成員之一，HER3通過與EGFR或HER2形成異源二聚體，從而激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信號通路，與腫瘤發生、發展及不良預后相關。

HER3-DXd的抗體部分為patritumab，這是一種針對HER3胞外結構域的單抗，基于DXd ADC平臺，通過可裂解的四肽連接子與拓撲異構酶I抑制劑DXd結合構成。

在剛剛結束的日本腫瘤內科學會年會上，HER3-DXd針對EGFR突變性NSCLC以及HER3表達轉移性乳腺癌患者的兩項I期研究公布了結果。在102例EGFR突變NSCLC患者中，HER3-DXd的ORR為40.2%；疾病控制率（DCR）為78.4%；中位DOR為7.6個月；中位PFS為6.4個月，中位OS為15.8個月。

在HER3表達轉移性乳腺癌患者中，研究結果顯示，HER2低表達亞組患者的ORR為36.2%，DOR為7.2個月，PFS為5.8個月，OS為13.7個月；在HER2 0表達患者中，ORR為28.2%，DOR為7.0個月，PFS為8.2個月，OS為14.6個月。

在HER3陽性的三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，HER2低表達亞組患者的ORR為20.7%，DOR為4.1個月，PFS為4.4個月，OS為12.7個月。在HER2 0表達患者中，ORR為26.3%，DOR為8.4個月，PFS為8.4個月，OS為16.6個月。

Dato-DXd

Dato-DXd是基于DXd ADC平臺開發的一款靶向TROP-2的ADC。TROP-2對細胞增殖和侵襲具有關鍵的調節作用。臨床前研究表明，TROP-2過表達會刺激腫瘤生長，而TROP-2敲低則抑制腫瘤生長。在乳腺癌中，TROP-2表達升高與患者的生存率降低相關。而且幾乎在所有乳腺癌亞型中都能檢測到TROP-2基因的表達，TNBC中的表達水平更高。因此，TROP-2也被認為是TNBC治療的一個有吸引力的靶點。

Dato-DXd由人源化的抗TROP 2 IgG1單抗、可酶切的四肽GGFG連接子以及DXd構成。在一項名為TROPION-PanTumor01的研究中，研究結果顯示，在44例接受Dato-DXd治療的TNBC患者中，ORR為32%；中位PFS為4.4個月，中位OS為13.5個月。總體安全性良好。

除了以上三款ADC藥物外，基于DXd ADC平臺，第一三共還研發了靶向B7-H3的ADC產品DS-7300以及靶向CDH6的DS-6000等。第一三共在ADC領域的成就離不開其數年來的專注和堅持。早在ADC技術還不算火熱的時候，第一三共就專注研發抗體、連接子、毒素等相關技術，這才有了聲名遠揚的T-DXd。多年來第一三共的ADC產品管線一直在橫向和縱向兩個維度拓展影響力，橫向擴大適應癥覆蓋，縱向增加產品數量。其對自己產品的策略和定位、如何打造ADC產品間的臨床差異來面對競爭，以及腳踏實地的精 神，對于國內藥企而言頗具借鑒意義。

參考來源：

1.Tarantino P, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.

2.Datopotamab deruxtecan showed promising responses as monotherapy and in combination with Imfinzi in patients with metastatic triple-negative breast cancer in two early trials.

3.Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826.