今頭條！Claudin18.2再迎入局者，正大天晴ADC啟動臨床

2023年4月27日，正大天晴Claudin 18.2ADC--TQB2103首次啟動臨床研究。這是由中國生物制藥自主研發的一款靶向Claudin18.2的ADC，適應癥為晚期惡性腫瘤。

TQB2103抗體端采用具有自主知識產權的Claudin18.2單抗，其與Claudin18.2陽性腫瘤細胞表面抗原結合，經細胞內吞并轉移至溶酶體，連接子經酶切后釋放小分子毒素，導致DNA損傷和陽性腫瘤細胞死亡，且能夠通過旁觀者效應殺死相鄰陰性腫瘤細胞。

(資料圖片)

非臨床研究結果顯示，TQB2103可顯著抑制Claudin18.2陽性的人胃癌、胰 腺癌細胞在裸鼠上的生長。

TQB2103是國內繼榮昌、恒瑞、科倫等之后又一家入局Claudin18.2 ADC的企業。據不完全統計，目前國內約有50余款Claudin18.2靶向藥處于研發階段，其技術路線包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T。

什么是Claudin18.2？

Claudin是人體正常組織中緊密連接最重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，參與細胞旁通透性和電導的調節等生理過程，共同構成了細胞旁屏障。不同的Claudin家族成員表達于不同的組織，且與各自組織腫瘤的發生具有相關性。

其中Claudin18包含Claudin-18.1和Claudin-18.2兩種亞型。Claudin18.2與Claduin18.1僅有8個氨基酸的差異。與Claudin-18.1僅在正常肺臟中表達不同，Claudin-18.2在原發性肺癌、轉移性胃癌、食管癌、胰 腺癌、卵巢癌等多種實體瘤中高表達。研究顯示，70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的腫瘤細胞中，Claudin18.2表達呈陽性。而在正常生理狀態下，Claudin-18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，而在其它的健康組織中均無表達。這種在正常細胞中低表達、在腫瘤細胞中高表達的特性使Claudin 18.2成為實體瘤免疫療法的理想靶點。近年來，對Claudin-18.2的研發如火如荼。

Claudin-18.2單抗(來源：clinicaltrials.gov)

安斯泰來的Zolbetuximab是首 款針對Claudin18.2靶點的單抗藥物。2016年的ASCO年會上，Ganymed公司首次公布了Zolbetuximab的臨床數據，結果顯示，采用Zolbetuximab治療局部晚期或轉移性胃癌患者的無進展生存期和總生存期延長近一半。優異的臨床數據引起業界關注。很快，安斯泰來以14億美元的價格收購了Ganymed公司，獲得了Zolbetuximab。

在2023 ASCO GI大會上，安斯泰來公布了Zolbetuximab的III期SPOTLIGHT研究最新數據：在既往未經治療的Claudin18.2/HER2-局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌患者中，相較安慰劑+5-FU和奧沙利鉑（mFOLFOX6），Zolbetuximab+mFOLFOX6組PFS（無進展生存期）有統計學意義的改善（中位PFS為10.61個月vs 8.67個月），總生存期（OS）也有顯著改善（中位OS為18.23個月vs 15.54個月）。研究結果提示，一線Zolbetuximab聯合mFOLFOX6方案或將為該部分患者帶來新的治療選擇。

Claudin-18.2雙抗(來源：clinicaltrials.gov)

安進/百濟共同研發的AMG910是一款靶向CD3和Claudin 18.2的雙抗，基于安進公司的HLE BiTE平臺構建，有效延長了藥物半衰期。AMG910通過與腫瘤細胞上的Claudin 18.2靶點和T細胞上的CD3靶點結合，招募T細胞定向殺傷腫瘤細胞。目前，AMG910已在全球范圍內開展I期臨床研究，以評估AMG910治療Claudin 18.2陽性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。

啟愈生物研發的Q-1802是一款靶向PD-L1及Claudin 18.2的雙抗。在機制上，Q-1802采用多種免疫機制來殺傷腫瘤細胞，為治療Claudin 18.2高表達晚期實體瘤提供了全新治療策略。

在2022年ASCO年會上，啟愈生物公布了Q-1802的臨床I期初步數據。結果顯示，在9例先前接受過≥3線治療的患者中，Q-1802的劑量達10mg/kg 時未發生劑量限制性毒 性。最常見的治療相關不良事件是胃腸道不良反應，沒有因研究相關治療而死亡的報告。

Claudin-18.2 ADC(來源：clinicaltrials.gov)

LM-302是由禮新醫藥研發的Claudin-18.2 ADC藥物，于2021年10月獲CDE臨床默示許可，目前正在中美兩國同時進行晚期實體瘤患者的I/II期臨床試驗。

榮昌生物的RC118，由抗人Claudin 18.2 抗體通過連接子與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯而成，采用了榮昌生物專有的橋接技術，通過偶聯工藝控制使得抗體與細胞毒素的平均偶聯率（DAR）為 4.0±0.5，產品均一性較好。目前已經進入臨床I期。

由于Claudin 18.2在特定腫瘤組織中具有高度的選擇性及穩定的表達，近年來已成為腫瘤研發領域的熱門分子靶點，其技術路線幾乎囊括了所有主流方向。 Claudin18.2作為腫瘤治療下一代"明星"靶點，實力日益凸顯，期待靶向Claudin 18.2的研究獲得越來越多令人振奮的結果，使更多患者獲益。

參考來源：

1. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive,HER2-negative,untreated,locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(SPOTLIGHT):a multicentre, randomised,double-blind,phase 3 trial.DOI:10.1016/S0140-6736(23)00108-3.

2. Antengene Announces Publication of Five Posters atthe 2022 American Association for Cancer Research(AACR)Annual Meeting.

3. 王俏麗, 等. 中國腫瘤生物治療雜志,2022,29(7):681-685.

4. Sanada et al., (2006). Down-regulation of the claudin-18 gene, identified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype. The Journal of Pathology, https://doi: 10.1002/path.1922.