多款小細胞肺癌新藥迎來新進展

小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC ），俗稱“小惡魔”，生長迅速，早期出現廣泛轉移，縱膈累及較為常見，是肺癌中預后最差的類型，主要表現為上腔靜脈綜合征、喉返神經麻痹、吞咽困難、庫欣氏綜合癥（滿月臉，水牛背）等。98%的患者伴有吸煙史，2/3的患者被診斷時為廣泛期，而廣泛期小細胞肺癌的5年生存率不足3%。沒有明確的驅動突變，耐藥后缺少有效的治療是SCLC治療面臨的困境。隨著檢測技術的不斷進步，對SCLC分子機制的理解逐漸深入，發現SCLC潛在的治療靶點，今年以來陸續多款小細胞肺癌新藥（包括免疫治療、新型化療、靶向治療等）傳來獲批上市、申報上市、納入突破性療法、獲批臨床的好消息，小細胞肺癌迎來新曙光！

SCLC的治療策略和不同靶點，包括免疫治療和靶向治療

國產PD-1/PD-L1抑制劑

(資料圖片)

免疫療法已經成為廣泛期SCLC一線治療新標準，過去SCLC免疫藥物主要依賴兩款進口PD-L1抑制劑：阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗。而國內藥企由于前期對PD-L1研制未加重視導致國內一直沒有拿的出手的競品，因此兩者在國內形成了事實的雙寡頭局面，兩者成為國內小細胞肺癌患者唯二的選擇。

今年小細胞肺癌國產免疫藥物終于迎來突破，隨著1月國產PD-1復宏漢霖的斯魯利單抗獲批小細胞肺癌后，在3月初國產PD-L1也迎來首 個獲批小細胞肺癌的重磅新藥：恒瑞的阿得貝利單抗。通過臨床數據橫向比較，對于小細胞肺癌，國產的PD-L1（阿得貝利單抗）和PD-1（斯魯利單抗）療效完全不輸兩款進口藥，甚至在中位PFS及其風險比、中位OS及其風險比方面相比阿替利珠單抗和度伐利尤單抗都表現出更佳的臨床研究結果。雖說這種橫向比較不能完全反映真實臨床療效，但這至少說明兩者的療效完全能與之相抗衡。

四款PD-L1針對SCLC臨床研究總結

另外，正大天晴的PD-L1 TQB2450注射液聯合安羅替尼一線治療SCLC的III 期臨床試驗完成期中分析，經獨立數據監查委員會（IDMC）審核，達到方案預設的終點。其上市申請也在今年1月獲NMPA受理，預計最快會在今年上市。這是國產第6款申報上市的PD-L1單抗，值得期待。

新型化療藥

SCLC依賴于調節基因表達的過程，干擾轉錄的藥物被認為是有希望的靶向治療之一。其中比較出名的是海鞘素衍生藥物蘆比替定，它是一種選擇性致癌轉錄抑制劑，它傾向于與富含GC序列的DNA啟動子區域結合的區域。該藥物與主要蛋白質編碼區的DNA小溝形成共價鍵。此外，它會誘導DNA鏈斷裂并抑制RNA聚合酶II的正常功能，進一步誘導腫瘤細胞凋亡。

2020年6月，蘆比替定獲FDA加速批準，用于治療在含鉑類化療過程中或化療后出現疾病進展的轉移性SCLC成年患者。蘆比替定是近30年來頭一個能有效改善小細胞肺癌患者生存的二線新型化療藥物。早在2019年4月，綠葉制藥從PharmaMar引進了該產品在中國開發和商業化的權益。

今年3月23日，CDE官網顯示，綠葉制藥注射用蘆比替定（Lurbinectedin)被納入優先審評品種，用于治療以鉑類為基礎的化療中或化療后腫瘤進展的轉移性小細胞肺癌（SCLC）成人患者,預計最快將在今年獲批。

去年6月，綠葉制藥在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了蘆比替定治療中國晚期實體瘤（包括SCLC）的I期臨床結果。結果顯示，蘆比替定單藥二線治療中國SCLC，IRC評估的客觀緩解率（ORR）為45.5%（10/22），并且耐藥復發人群的ORR也能達到30%以上。中位緩解持續時間（mDOR）4.0個月，中位無進展生存期（mPFS）6.6個月，中位總生存期（mOS）尚未達到。此外，蘆比替定表現出良好的耐受性與可控的安全性。

除了單藥治療，研究證實，蘆比替定聯合現有的化療藥物伊立替康治療一線治療后復發的小細胞肺癌效果更佳，聯合方案有效率高達90%。

酪氨酸激酶抑制劑

SCLC比NSCLC具有更高的血管化程度，因此抗血管生成藥物包括單克隆抗體靶向VEGF或VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑在SCLC領域具有良好的運用前景。

愛德程醫藥AL8326是一種靶向VEGFR、FGFR、Aurora-B的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，能同時通過抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞有絲分裂等多種通路發揮抗腫瘤作用。AL8326用于小細胞肺癌的臨床試驗已推進至II期階段。

今年3月16日，CDE官網顯示，愛德程醫藥的AL8326片被納入突破性治療，適應癥為至少接受二線治療方案（包括一線含鉑治療、二線單藥或其他治療）后進展或復發的小細胞肺癌。

DLL3靶向療法

研究發現，DLL3（delta樣典型Notch配體3）在大約85％的小細胞肺癌（SCLC）和大細胞神經內分泌癌患者的腫瘤細胞表面表達，另外還于多形性膠質母細胞瘤、黑色素瘤、胰 腺癌和直腸癌等癌細胞中高表達，但在健康組織中表達較少。

DLL3的腫瘤表達特異性使其成為了治療小細胞肺癌等腫瘤的潛力靶點之一。DLL3在SCLC和神經內分泌細胞中的高表達，是SCLC理想的靶點。到目前為止，仍沒有靶向藥物獲批。

Tarlatamab（AMG757）是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體，DLL3是Notch的配體，而CD3抗原作為T細胞表面的重要標志，T淋巴細胞活化是免疫應答的基礎，也是熱點靶點之一。CD3作為腫瘤靶向治療中雙特異性抗體靶點之一，這種類型的雙特異性抗體又稱T細胞導向的雙特異性抗體，CD3靶點結合T細胞表明的CD3后激活T 細胞，DLL3靶點結合到腫瘤細胞上，AMG757分別與SCLC和T結合，使得T細胞能精準的結合到腫瘤細胞上，增強免疫反應，促使腫瘤細胞裂解。

根據百濟神州官網資料介紹，Tarlatamab是其與安進合作研發的管線之一，百濟神州擁有中國商業化權益。今年3月15日，安進/百濟神州遞交Tarlatamab的臨床試驗獲得CDE受理。

在2022世界肺癌大會（WCLC 2022）上，安進公布Tarlatamab的首 個人體臨床試驗結果。試驗數據顯示，在中位前期治療數為2的經治小細胞肺癌患者中，Tarlatamab達到23%的確認客觀緩解率（ORR）和52%的疾病控制率（DCR）。37%的患者腫瘤縮小超過30%，中位緩解持續時間為13.0個月，中位總生存期為13.2個月。

目前Tarlatamab正在開展多項SCLC臨床研究，包括DeLLphi-304，一項與標準護理化療方案比較治療復發性小細胞肺癌的3期研究；DeLLphi-301，一項針對復發/難治性小細胞肺癌的潛在注冊2期研究；DeLLphi-303，一項評估tarlatamab與標準護理療法聯合治療一線小細胞肺癌的1b期研究；DeLLphi-302，一項聯合抗PD-1單抗AMG 404治療二線或以后小細胞肺癌的1b期研究。

結 語

今年以來多款小細胞肺癌新藥取得了鼓舞人心的進展，但小細胞肺癌的治療仍是巨大的挑戰。期待更多新靶點、新藥物涌現，并在大型臨床研究中證實其療效，為改善SCLC生存帶來新的突破。

參考來源

1.Lurbinectedin/Irinotecan Shows Impressive Antitumor Activity in Relapsed SCLC

2.CDE官網

3.Amgen 官網

4.DLL3:an emerging target in small cell lung cancer

5.The Role of DLLs in Cancer A Novel TherapeuticTarget

6.Job-Joris Meijer, Alessandro Leonetti, et al. Semin Cancer Biol. 2022 Nov;86(Pt 2):376-385.

7.Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e