GSK Jemperli率先突圍子宮內膜癌一線治療，盤點30億級賽道的入局者和新機會者

近日，GSK宣布美國食品和藥品管理局（FDA）正式批準其程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑Jemperli（多塔利單抗）聯合卡鉑和紫杉醇化療，作為單一療法用于治療錯配修復缺陷（dMMR）或微衛星不穩定性高（MSI-H）的原發性晚期或復發性子宮內膜癌成人患者。

(相關資料圖)

Jemperli是子宮內膜癌領域幾十年來首 款一線療法，也是首 款獲批一線治療子宮內膜癌的免疫療法。此前，Jemperli已被歐盟委員會（EC）和美國FDA批準用于用于治療接受含鉑化療期間或之后病情進展、dMMR復發或晚期子宮內膜癌患者。

Jemperli

Jemperli是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，與PD-1受體結合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，釋放了PD-1途徑介導的抗腫瘤免疫反應的抑制，使得T細胞能夠通過恢復T細胞中的細胞毒 性活性來識別和攻擊癌細胞。而癌細胞可以增加其表面上PD-L1的表達，其與T細胞上的PD-1結合，從而降低了免疫系統識別和攻擊癌細胞的能力。

此次Jemperli的獲批是基于一項三期RUBY試驗，試驗結果表明，Jemperli在化療的基礎上使dMMR/MSI-H 腫瘤患者的疾病進展或死亡風險降低72%。但在錯配修復功能良好（pMMR）或微衛星穩定（MSS）腫瘤患者中，Jemperli的無進展生存期也提高了24%。

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30億美元子宮內膜癌免疫療法市場

子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是全球女性第六大常見癌癥，也是全球第二常見的婦科癌癥。2020年，全球估計有超過41.7萬的新發病例。近年來，子宮內膜癌的發生率呈上升并有年輕化趨勢，且大約有15-20%的子宮內膜癌患者在確診時已屬于晚期。

目前，晚期子宮內膜癌的治療以手術為主，輔以放療、化療或激素等系統治療，一線方案主要為紫杉醇聯合卡鉑的化療，總體上FIGO（Federation International of Gynecology and Obstetrics）I期或II期患者的5年生存率可超90%，預后較好；但子宮內膜癌術后的復發或轉移仍是影響患者生存率的重要因素，仍有20%-30%的晚期（FIGO III或IV期）患者，其5年生存率不足30%，占子宮內膜癌死亡患者的一半以上。如何進一步改善晚期子宮內膜癌患者的預后仍然是目前的臨床難點。

在2020年，子宮內膜癌市場總額達16億美元。其中81%的銷售份額由三種藥物構成：包括帕博利珠單抗（5.7億美元）、血管生成抑制劑貝伐單抗和侖伐替尼（各3.5億美元）。在新型靶向療法和藥物適應癥拓展的情況下，預計2029年子宮內膜癌市場將大幅增加至51億美元。預計到2029年，PD1/PDL1抑制劑將成為銷售領先的藥物類別，在當年獲得超過60%的主要市場銷售額（32億美元）。

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Jemperli搶跑K藥， 率先進軍一線

近年研究發現，子宮內膜癌中PD-(L)1的表達比例較高，其中的子宮內膜樣癌PD-(L)1的表達比例高達40%~80%，透明細胞癌約為23%~69%，漿液性癌約為10%~68%，同時子宮內膜癌中MSI-H/dMMR的發生率為37%~40%，因此子宮內膜癌屬于在免疫檢查點抑制劑（ICI）中獲益較高的婦科惡性腫瘤。

目前全球只有兩款免疫檢查點抑制劑獲批晚期EC適應癥——GSK的Jemperli和默沙東的K藥。有趣的是，K藥和Jemperli還分別是全球第一個和第二個獲批dMMR泛癌種的藥物。

默沙東的K藥最早憑借的是聯合衛材的明星靶向藥侖伐替尼快速切入子宮內膜癌市場。截止目前，K藥已獲FDA批準兩項針對晚期EC的適應癥，分別用于非MSI-H或 dMMR和MSI-H或 dMMR EC患者二線治療，二線治療整體覆蓋人群較Jemperli更為廣泛。

K藥獲批的兩項EC適應癥：

2019年9月，美國FDA批準K藥聯合侖伐替尼治療之前接受系統治療后有疾病進展且不適合進行手術治療或放療的晚期非微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）子宮內膜癌患者。

2022年3月，美國FDA批準K藥單藥治療具有微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷特征的晚期子宮內膜癌患者。

晚期EC二三線免疫治療的爭奪戰已趨白熱化，多家MNC已將目光投向了更為廣闊的一線治療領域，其中領跑者依然是最早入局的GSK、默沙東和衛材，而如今GSK的Jemperli已經拔得頭籌，率先進軍晚期EC一線市場。

默沙東當然不甘示弱，誓要在一線治療領域分得一杯羹。早在今年2月默沙東就宣布了K藥與化療的組合療法的III期試驗（NRG-GY018）中達到主要終點，組合療法能夠有效改善III、IV期或復發性子宮內膜癌患者的無進展生存期（PFS），無論患者攜帶錯配修復缺陷（dMMR）或錯配修復正常（pMMR）的腫瘤。預計該一線組合療法最終的獲批也只是時間問題。此外，默沙東正在評估帕博利珠單抗在一線晚期子宮內膜癌中單藥治療，與侖伐替尼聯合治療以及輔助治療的療效，其全方位布局EC前線治療的野心昭然可見。

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國內EC免疫治療格局

有K藥、Jemperli探索在前，國內藥企選擇從單抗、雙抗和免靶聯合入手奔赴子宮內膜癌的藍海市場。

目前來看，以治療MSI-H/dMMR實體瘤“泛癌種”適應癥作為跳板順勢進軍EC市場是個不錯的選擇。截止目前為止，國內共有4款針對MSI-H/dMMR實體瘤的PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，單藥在MSI-H/dMMR子宮癌內膜展現出優秀的臨床治療潛力。

以替雷利珠單抗為例，其RATIONALE-209研究納入了80例局部晚期不可切除或者轉移性MSI-H/dMMR實體瘤患者，其中17例為婦瘤患者（15例子宮內膜癌，1例宮頸癌，1例卵巢癌）。研究結果顯示，在可評估的所有婦科腫瘤患者中，客觀緩解率（ORR）為53.3%，完全緩解（CR）率為20%，疾病控制率（DCR）為60.0%。其中，子宮內膜癌患者ORR為46.2%，CR率為23.1%，DCR為53.8%。

國內獲批MSI-H/dMMR實體瘤適應癥的免疫抑制劑

單抗方面，國內還有再鼎和正大天晴入局子宮內膜癌領域。瑞弗利單抗（Retifanlimab）是再鼎醫藥2019年大手筆從Incyte lience-in的一款靜脈注射PD-1 抑制劑，初步研究數據顯示瑞弗利單抗對復發性MSI-H或dMMR EC患者具有良好活性。其Ι期POD1UM-101試驗結果令人興奮：64%的患者（n=14/22）在使用瑞弗利單抗獲得確認的PR后，腫瘤體積縮小了70%以上。還有正大天晴PD-L1 抑制劑TQB2450 ，其治療二線以上復發或轉移性EC目前已被CDE納入突破性療法。

免疫聯合靶向方面， K藥＋侖伐替尼（“可樂”組合）在EC領域交出的漂亮答卷，使國內藥企對免靶組合在子宮內膜的開發上熱情持續高漲。其中多個國產藥組合值得關注，如：信迪利單抗與安羅替尼的組合、恒瑞的卡瑞利珠單抗與阿帕替尼的組合和正大天晴的TQB2450（PD-L1）與安羅替尼的組合等， 這些組合療法目前大都處于Ⅱ臨床階段。

免靶組合療法在子宮內膜上的探索

雙抗方面，全球尚沒有一款針對EC的雙抗類藥物獲批上市。目前，PD-(L)1與VEGF雙抗已成為國內藥企競相布局的熱點，這是一種同時具備靶向藥與免疫藥功能的“雙抗”，在子宮內膜癌領域有很好的應用前景。

作為國內雙抗領域的領頭羊，康方生物在雙抗領域謀篇已久，此前其針對宮頸癌的全球首 個PD-1/CTL4雙抗卡度尼利單抗已于去年獲批上市，市場反響熱烈。AK112是康方研發的一款重磅PD-1/VEGF雙抗，目前正在招募復發耐藥子宮內膜癌患者。

此外，華海藥業HB0025也是一款PD-1/VEGF雙抗，其治療晚期子宮內膜癌II期臨床目前也在患者招募階段。

結 語

總體而言，子宮內膜癌已經進入分子分型的“精準治療”時代。免疫治療大有可為，無論是“單打獨斗”，還是“組合拳”都已被證明療效確切。期待未來有更多治療模式、治療組合的研究報道，能進一步改善復發/轉移性子宮內膜癌患者的生存預后。

參考來源

免疫時間《子宮內膜癌一線治療格局生變，默沙東、GSK、衛材激烈角逐！》

厚樸方舟《“女性健康殺手”子宮內膜癌迎來新治療選擇，免疫療法顯著延長生存期》

子宮腫瘤NCCN指南（2022.V1）

GSK"s Jemperli loses initial edge on Merck"s Keytruda；fiercepharma

The endometrial carcinoma market；nature reviews drug discovery

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