近日，賽諾菲1類新藥「SAR443122 硬膠囊」在國內獲批臨床，用于治療潰瘍性結腸炎。據悉，SAR443122是賽諾菲從Denali公司引進的一款RIPK1抑制劑，被開發用于治療一系列神經系統疾病和全身炎癥性疾病。
目前，SAR443122在國外針對中重度亞急性或盤狀/慢性皮膚紅斑狼瘡和中重度潰瘍性結腸炎適應癥的臨床試驗已進入2期臨床。
關于RIPK1靶點
(資料圖片)
RIPK1，即受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶1，是一種多結構域蛋白，包括N末端激酶結構域、中間結構域和C末端死亡結構域，其中C端死亡結構域介導與其他含死亡結構域的蛋白質的同二聚和異二聚，N端激酶結構域介導反式自身磷酸化以促進自身激活。RIPK1廣泛表達于各種細胞類型，其中脂肪、內皮、血管周圍細胞簇中表達最為豐富，免疫細胞簇（樹突細胞、巨噬細胞和T細胞）中也所表達。
RIPK1具有雙重免疫調節作用，一方面可作為支架促進MAPK和NF-κB信號通路激活，從而促進炎癥反應、細胞存活，并抑制細胞凋亡；另一方面，異常調控的RIPK1激酶活性將造成細胞壞死。
RIPK1是NF-κB促存活信號和細胞死亡信號轉導的關鍵調控因子，而NF-κB 信號傳導響應人類疾病中廣泛的炎性和促死性刺激。研究發現，自身免疫疾病和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等神經退行性疾病的病理樣本中均存在RIPK1激酶的激活，抑制RIPK1激酶活性已在多種人類疾病動物模型中顯示出功效。
RIPK1抑制劑研究進展
RIPK1被認為是一個極具前景的靶點，有望用于治療自身免疫病、炎癥、神經退行性疾病、缺血和急性疾病（例如重癥新冠肺炎敗血癥）等多種疾病。目前，全球已出現多款在研RIPK1抑制劑，詳見下表。
? GSK2982772是全球第一個獲批進入臨床RIPK1抑制劑。GSK另一款RIPK1抑制劑GSK3145095具有優秀的藥代藥動學數據，被開發單藥治療晚期或轉移性胰 腺導管腺癌，以及聯合pembrolizumab或者其他抗癌藥物治療胰 腺導管腺癌、非小細胞肺癌、三陰乳腺癌以及黑色素瘤等多種實體瘤。
? SAR443122是一款RIPK1靶向小分子抑制劑，具有外周限制性，不能穿過血腦屏障，被開發用于治療自身免疫性疾病。而SAR443820是一種新型的中樞神經系統（CNS）滲透性小分子RIPK1抑制劑，具有穿越血腦屏障的潛力。在健康志愿者中進行的1期臨床試驗中，SAR443820在耐受性良好的劑量下，表現出與靶點的強力相互作用。SAR443820曾被FDA授予治療ALS的快速通道資格。
? GFH 312是國內首 個獲準進入臨床試驗的RIPK1抑制劑。臨床前實驗數據顯示：GFH 312在低劑量下可完全改善急性系統性炎癥動物模型的死亡風險，并顯著抑制神經系統炎癥反應，使實驗動物顯著改善行動能力。澳大利亞完成的1期試驗數據表明：GFH 312安全性、耐受性良好，并呈現出理想的藥代動力學及藥效動力學性質。2022年8月，GFH 312在美國獲批2期臨床，針對外周動脈疾病伴間歇性跛行患者。
? R552是每天一次口服的RIPK1抑制劑，臨床前研究被證實可以在小鼠中預防關節和皮膚炎癥。目前，已在健康人群中完成1期安全性測試試驗，與競品相比，顯示出潛在的best-in-class的治療狀態。
? SIR1-365是維泰瑞隆申報的首 個新藥，已在動物試驗中顯示出預防或減輕一系列疾病進展的潛力，包括多發性硬化（EAE模型）、阿爾茨海默病、ALS、SIRS等。而且，在美國，SIR1-365還登記開展一項用于COVID-19重癥患者治療的1期臨床。
? RI-962是華西醫院楊勝勇團隊開發的選擇性RIPK1小分子抑制，在TNFα誘導的全身炎癥反應綜合征（SIRS）和DSS誘導的炎癥性腸病（IBD）的小鼠模型上評價RI-962體內效果的研究結果顯示：RI-962通過抑制RIPK1激酶活性進而改善了TNFα誘導SIRS和DSS誘導的IBD損傷。
而且，圍繞上述藥物，企業間還達成了數項交易：2018年10月，賽諾菲與Denali就SAR443122、SAR443820兩款RIPK1抑制劑達成了全球開發和商業化合作，交易金額超11.25億美元；2021年2月，禮來與Rigel Pharmaceuticals簽訂一項全球獨家許可和戰略合作協議，共同開發RIPK1激酶抑制劑R552，交易金額達9.6億美元。
總結
整體來看，在研RIPK1抑制劑多處于早期臨床，主要被開發用于治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病以及神經系統退行性疾病等，而適應癥主要取決于RIPK1抑制劑是否具有腦滲透性。不過新藥研發是一個高風險項目，RIPK1抑制劑的研發也不例外，目前毒 性問題似乎是困擾RIPK1抑制劑的重要障礙，DNL747、DNL104、GSK3145095、GSK2982772四款RIPK1抑制劑已先后終止。
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