好消息接踵而至，FRα ADC的黃金時代開始了 全球關注

豐滿的理想與現實的骨感，充分概括了創新藥研發的歷程。每一個靶點在成藥之前，都有說不盡的心酸往事。

(資料圖片)

FRα（葉酸受體α）靶點就是如此。

從上世紀90年代開始，FRα經歷重重挫折，折戟藥企不在少數。

2013年，衛材開發靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，但在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比于化療，farletuzumab沒能達到主要終點。

而后，在另一項針對肺癌患者的臨床試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。

2014年，針對FRα的小分子偶聯藥物Vintafolide再度宣告失敗。

Vintafolide是Endocyte公司研發的一款靶向FRα的小分子偶聯藥物，其通過葉酸與受體結合后內化而增加腫瘤藥物濃度以治療卵巢癌。

當初默沙東對以Vintafolide寄予厚望，以1.2億美元的預付款，最高8.8億美元里程碑款，從Endocyte公司手里買下了Vintafolide的相關權利。

Vintafolide也曾得到歐洲藥品管理局的有條件批準，但最終因未達到主要終點無進展生存期而宣告失敗。

接二連三的失敗無疑給FRα的前途蒙上了一層陰霾。但好在，immunogen成功了，其ADC藥物Elahere不僅成功上市，且接連帶來好消息。在Elahere的帶動下，immunogen股價持續飆升。

從最初被提出到成藥，FRα靶點經歷了幾十年的浮沉。它的命運，顯示了創新藥研發從理論走進臨床，再最終上市的種種機緣、波折與動力。

好消息接踵而至

2022年下半年以來，immunogen不斷給FRα ADC領域帶來好消息。

首先，是FRα成藥性的質疑被擊碎。2022年11月15日，在這一領域深耕多年的immunogen 的FRα ADC藥物Elahere獲FDA加速批準上市，拿下FIC光環的同時，意味著醫藥界又囊括了一個可成藥靶點。

緊接著，immunogen超預期的一季報又助推了FRα ADC的期望。2023年一季度，IMGN853銷售額達2950萬美元，超過市場預期。

Elahere快速放量的消息，也成功引爆了immunogen的股價。發布財報當天，immunogen股價漲幅超過20%。

不過，好消息并未結束。

5月3日，immunogen再一次帶來好消息，宣布其第二個驗證性三期臨床研究MIRASOL獲得成功，并且數據也極為不錯。

具體來看，MIRASOL臨床公納入453名受試者，14%既往有過一線治療，39%有過兩線治療，47%有三線治療，對照組為化療。

與對照組相比，Elahere末線治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m，mPFS為5.62m vs 3.98m，ORR為42.3% vs 15.9%。

這也意味著，Elahere以無可爭議的療效優勢勝出。與此同時，Elahere相較于化療組的安全性也足夠好，三級及以上TRAE為42% vs 54%，因不良事件導致的停藥率為9% vs 16%。

在這一背景下，immunogen計劃遞交正式上市申請，以完成從“臨時工”到“正式工”的轉變。在過去，加速批準上市藥物又被下架的例子屢見不鮮。

最新臨床數據的發布，也進一步推動了immunogen股價的上漲。5月3日，immunogen股價大漲135%。截至目前，immunogen市值已經逼近30億美金。

推升FRα ADC研發熱情

Immunogen持續飆升的身價，無疑會成為FRα ADC研發熱度的風向標。

一直以來，FRα都是令藥企前赴后繼的靶點。原因不難理解，看上去，FRα是一個可成藥靶點，值得押注。

一方面，FRα在正常組織中表達較少，但在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌等多種實體瘤中過度表達，這也意味著其或許是一個理想的成藥靶點。

另一方面，FRα參與了眾多癌腫的發展。根據《Oncotarget》上的一篇文獻數據，FRα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌、上皮性卵巢癌中過表達的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。

種種因素疊加在一起，使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是過去理想很豐滿，現實很骨感。從90年代發現至今，FRα經歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯藥物研發紛紛折戟。

好在，ADC拯救了FRα靶點。如今，隨著Immunogen的持續成功，也勢必會吸引更多藥企入局。畢竟，Immunogen的Elahere看起來bug不少。

Elahere的bug之一，是患者群體較窄，只對高度表達FRα的患者有效。而這類患者只占據卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達患者，Elahere束手無策。

Elahere的bug之二，是安全性問題。毒 性問題是FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒 性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，FDA直接給Elahere打上了黑框警告。

截至目前，不僅海外藥企，也包括眾多國內藥企布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等。后來者勢必希望講好me better的故事。

誰能成為me better？

當然了，me better故事并不好講。在這條看似美好的捷徑背后，一路依然充滿研發“陷阱”。對此，美國藥企Sutro想必深有感觸。

過去，Sutro一度認為，自己研發的FRα ADC藥物STRO-002，將會是一款me btter產品。

Sutro宣稱，STRO-002的優勢在于能夠無論FRα表達水平如何都能有效，但實際卻并非如此。

今年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新臨床數據顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達到38%，略高于Elahere的32%。

但在中位持續緩解時間上，STRO-002為5.5個月，略低于Elahere的6.9個月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優勢并不明顯。

在安全性方面，STRO-002雖沒有出現眼毒 性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴重中性粒細胞減少癥相關。

在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細胞缺乏伴發熱而死亡。要知道中性粒細胞減少一直是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發癥，這一副作用勢必也會限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說STRO-002優于Elahere。

綜合來看，STRO-002更像是一個IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。STRO-002預期走低，Sutro也因此股價持續下跌。

說白了，藥物的研發就像開盲盒，理論和實際之間差了十萬八千里。不到臨床數據出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰也不好說。

對于FRα靶點來說，困難并不會因為Immunogen的持續成功而降低。相反，正因為前者的成功，反而給后來者帶來更大挑戰。

或許，FRα ADC賽道將逐漸起風，但對于所以藥企來說，這不會是一次輕松的征程。