漸凍癥治療再添新成員，干細胞、基因治療等多種新療法前途可期

肌萎縮側索硬化癥（ALS），俗稱“漸凍癥”，是一種漸進和致命的神經退行性疾病，由來自大腦和脊髓的運動神經元缺失引起，可導致四肢、軀干、胸部、腹部肌肉逐漸無力并萎縮，從而影響運動、交流、吞咽和呼吸功能，最終致死。據統計，全球范圍內每10000人中大約有6-9個ALS患者，且患病率逐年增長。

目前，ALS發病機制并不十分明確。據2023年3月英國謝菲爾德大學謝菲爾德轉化神經科學研究所Pamela J. Shaw團隊在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發表的文章，ALS發病與遺傳、氧化應激、興奮性毒 性、神經炎癥反應、線粒體功能紊亂、DNA和RNA損傷、蛋白穩態受損、軸突損傷等有關，這些因素相互作用導致患者出現運動神經元損傷。

【資料圖】

復雜的發病機制導致ALS藥物研發十分困難，目前全球獲批治療ALS的藥物非常有限，已獲批的藥物包括利魯唑、依達拉奉、Relyvrio和Qalsody。

? 利魯唑是是第一個獲FDA和歐盟批準用于治療ALS的藥物。作為神經保護劑，利魯唑可改善病人生存狀態，但卻無法阻止ALS病情的發展，目前已獲批的劑型包括片劑、口腔膜劑和混懸劑。

? 依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑），為期6個月的臨床試驗證明其能夠減緩ALS相關的日常功能衰退。目前，已獲批的劑型有靜脈注射劑（如Radicava）和口服混懸劑（如Radicava ORS）。

? Relyvrio是苯丁酸鈉(PB)和牛磺酸二醇(TURSO)組成的復方制劑，其靶向ALS和其他神經退行性疾病中的內質網和線粒體依賴性神經元退行性變通路，減少神經元死亡和功能障礙，可顯著減緩ALS疾病進展和延長生存期。2022年，Relyvrio先后在加拿大和美國被批準用于治療成人ALS。

? Qalsody（tofersen）是Ionis研發的一種反義寡核苷酸（ASO)藥物，它能夠與編碼SOD1的 mRNA結合，被核糖核酸酶RNase-H降解，從而減少突變SOD1蛋白的生成。2023年4月，Qalsody被FDA批準用于治療超氧化物歧化酶1 (SOD1)突變所致的ALS。

此外，目前全球還有多款在研ALS新療法，詳見下表。在研ALS療法藥物類型多樣，涉及間充質干細胞療法、基因療法（ASO療法和腺相關病毒（AAV）介導基因療法）、Treg細胞療法等，且有多款進入臨床后期。

全球部分在研ALS藥物

來源：公開資料

01 干細胞療法

干細胞療法可以通過多種途徑進行神經損傷修復，具有治療ALS等多種中樞神經系統疾病潛力。過去十幾年，ALS干細胞療法的開發和臨床轉化取得了巨大的成就，據不完全統計，clinicaltrials官網登記的干細胞治療ALS的臨床研究數量超過40項。

其中間充質干細胞作為能夠保護運動神經元（MN）、分化為多種神經細胞類型、調節免疫細胞作用和減少中樞神經系統（CNS）炎癥的細胞而脫穎而出。據悉，Corestem公司的間充質干細胞療法NeuroNata-R已于2014在韓國獲有條件批準用于治療ALS，目前NeuroNata-R 聯合利魯唑治療ALS的3期臨床試驗正在進行中。

此外，Brainstorm公司的間充質干細胞療法NurOwn?進展也較快。2020年11月，Brainstorm宣布NurOwn?在治療ALS的3期臨床試驗中未能達到主要終點指標和關鍵次要終點，不過NurOwn?在病情較輕的患者組中產生了具有臨床意義的作用。2022年11月，FDA在未對NurOwn?的BLA進行審查情況下就否決了其上市申請。

02 基因療法

自1993年發現第一個ALS致病基因，迄今為止，已有近30個基因被證實與ALS的發病相關，最常見的致病基因突變主要包括SOD1、TARDBP、FUS、OPTN、SQSTM1、DAO、DCTN1、VAPB、SIGMAR1、GRN、C9orf72等。

近30年來，全球多款治療ALS的基因療法已進入臨床試驗階段。在研ALS基因療法包括反義寡核苷酸（ASO）療法、腺相關病毒（AAV）介導的基因沉默/傳遞等多種創新療法，其中首 款治療ALS的ASO藥物Qalsody已于今年4月在美國獲批。

此外，ASO療法中的ION363進展也較快，目前已進入3期臨床。ION363是一種針對FUS RNA的反義藥物，可減少FUS蛋白的產生。在FUS-ALS小鼠模型中，反義介導的突變FUS蛋白的還原可防止運動神經元丟失。通過針對FUS-ALS的根本原因，ION363具有減少或預防FUS-ALS患者疾病進展的潛力。2021年4月，ION363治療FUS突變ALS患者的3期臨床試驗啟動。

WAVELife Sciences開發WVE-004是的一款針對C9orf72基因突變導致的ALS和額顳葉癡呆（FTD）的ASO藥物，旨在選擇性靶向含有與C9orf72基因相關的六核苷酸重復擴增（G4C2）的轉錄變體，從而保留C9orf72蛋白。C9orf72中的G4C2擴增是ALS和FTD散發性和遺傳性形式的最常見遺傳原因之一。目前， WVE-004正在進行一項針對42名與C9ORF72相關的ALS或FTD患者的1/2期安全性研究。

AAV介導的ALS基因療法進展相對較慢，其中Apic Bio開發APB-102由重組AAVrh10載體組成，該載體表達微核糖核酸（miRNA），旨在敲低SOD1的表達，目的是減緩或潛在逆轉SOD1突變患者ALS的進展，目前已進入1/2期臨床。Eikonoklastes Therapeutics的ET-101（SynCav1）是由加州大學圣地亞哥分校Brian Head博士實驗室首 創，用于過表達Caveolin-1的一種AAV9基因療法，Caveolin-1可以組織和調節神經肌肉信號傳導和功能所必需的突觸受體。研究結果顯示，增加Caveolin-1可以對神經細胞產生保護作用，使神經細胞可以補償潛在疾病引起的神經退行性過程，并且使得細胞保持健康并提高其功能性。2022年12月，ET-101獲得FDA孤兒藥認定，用于治療散發性和家族性ALS。

03 其他藥物

Treg細胞療法也被開發用于治療ALS，如ALS001。ALS001是一種自體的Treg細胞療法，已被FDA授予的孤兒藥資格。其1期臨床結果表明，ALS001能夠對神經起到保護作用，減緩ALS的進展。

此外，Atibuclimab、Tegoprubart（AT-1501）等單抗也開發用于治療ALS。其中Atibuclimab是一款靶向CD14的單克隆抗體，由小鼠可變區和人類IgG4 Fc區組成，可調節感染和損傷引發的致病性炎癥反應。2021年1月，FDA授予Atibuclimab治療ALS的孤兒藥資格。

Tegoprubart是一種靶向CD40L單抗，可阻斷CD40L通路的激活，在ALS的臨床前動物模型顯示，CD40L通路可以改善肌肉功能、延緩疾病進展和提高存活率。在健康志愿者和患有ALS的成人開展的1a/1b期單次遞增劑量試驗顯示，Tegoprubart在所有劑量下都表現出良好的耐受性，并顯示出良好的安全性。而且，Tegoprubart在整個劑量范圍內顯示出線性劑量比例，半衰期長達26天。已公布的Tegoprubart治療ALS的2a期臨床試驗結果顯示：Tegoprubart表現出良好的耐受性，以及降低炎癥相關生物標志物水平的作用。

總 結

肌萎縮側索硬化癥(ALS)被WHO列為與艾滋病、癌癥、白血病、類風濕等并列的五大絕癥之一，然而目前該領域獲批藥物有限，ALS患者3年和5年死亡率分別為50%和80%。隨著研究的深入，基因療法、細胞療法等藥物治療ALS的潛力已顯現，期待未來有更好的ALS療法獲批上市，造福廣大ALS患者。