隨著創新藥政策鼓勵與仿制藥集采的常態化，不到10年的時間，國內傳統藥企轉型升級、新興創新藥企如雨后春筍蓬勃發展，加入到創新藥競爭賽道的企業越來越多。
如何讓藥物創造變得容易？MIDD很好解決這一問題。
MIDD（模型引導的藥物研發）可以在傳統經驗的基礎上進一步提升研發成功率，已具備較多成功案例（包括大家耳熟能詳的奧希替尼、帕博麗珠單抗），近年來CDE也在鼓勵推薦，是未來藥物研發所必不可少的重要手段。目前走在前列的技術型創新公司有晶泰科技、望石智慧、凡默谷、創騰科技、泰格醫藥、安渡生物等，請看下文。
(相關資料圖)
25%的1類創新藥研發在用，MIDD是什么？
MIDD即“模型引導的藥物研發”（略有別于早年的MBDD----基于模型的藥物研發），通過采用建模與模擬技術對生理學、藥理學以及疾病過程等信息進行整合和定量研究，從而指導新藥研發和決策。
建模與模擬，在藥物研發及其全生命周期管理中的應用涉及多個方面，涵蓋從非臨床到臨床研究以及上市后臨床再評價的各個階段，具體如下圖所示。
圖1 建模與模擬技術在藥物研發生命周期中的應用示意圖
圖片來源：CDE《模型引導的藥物研發技術指導原則》
藥物發現階段，可用于發現并證明靶標與候選藥物的結合能力；臨床前開發階段，可以做一些體內外相關，從而對安全性和有效性進行評價，并進一步計算FIH劑量；臨床開發階段，可用于優化給藥方案（如劑量爬坡設計、給藥間隔等），為后續臨床試驗推薦劑量以及為說明書提供支持證據，并盡可能減免開展相同劑量的確證性臨床研究等等。
有研究統計，2018年NMPA批準的1類創新藥中，約1/4運用了MIDD相關研究方法，另有1/3的品種被要求在上市后研究中開展MIDD相關分析；2019年NMPA新批準的抗腫瘤新藥中，約70%開展了Pop PK等方面的研究，且進口品種的使用率明顯高于國內品種。
CDE發布的相關指導原則有哪些？
2020年8月，CDE發布關于公開征求《模型引導的藥物研發技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知；2020年底，CDE發布《模型引導的藥物研發技術指導原則》，正式落地執行。
圖2 CDE官網發布《模型引導的藥物研發技術指導原則》
圖片來源：CDE官網
2022年7月CDE發布關于“模型引導的藥物研發（MIDD）”在新藥研發企業的實踐情況調研問卷，其中強調“臨床藥理學研究對于新藥研發具有重要意義”，“建模與模擬技術的應用越來越廣泛，對于提高新藥研發效率和指導決策制定等具有重要作用”，也就是說，模型引導的藥物研發，在創新藥的開發方面，權重相對較大。部分相關指導原則如下表所示。
表1 模型相關的指導原則部分列表
FDA成功案例，K藥、9291
有研究證實，從FDA公開的創新藥審評報告看，提交新藥注冊申請的品種幾乎全部包含MIDD的研究內容，如9291（奧希替尼）、K藥（帕博麗珠單抗）。
9291（奧希替尼）
奧希替尼主要由肝 臟代謝（CYP3A4/5酶），腎 臟清除占比很小，體外轉運體實驗數據顯示，奧希替尼為乳腺癌耐藥蛋白抑制劑，提示當該藥物與CYP3A酶底物、誘導劑、抑制劑或BCRP底物聯用時，可能發生DDI。故開展了奧希替尼與伊曲康唑（CYP3A強抑制劑）、利福平（CYP3A強誘導劑）、辛伐他汀（CYP3A底物）及瑞舒伐他汀（BCRP底物）的DDI研究。上述過程中，使用了Simcyp軟件（PBPK建模和模擬平臺），建立PB PK-DDI模型，最終基于PBPK模型的DDI預測和模擬研究策略，充分利用體外和部分臨床試驗數據，豁免了非必要臨床試驗。
K藥（帕博麗珠單抗）
FIH早期，通過建立Imax模型，初步估測出1mg/kg給藥即可達到體外靶標受體占據飽和，從而確定了FIH試驗的最大推薦起始劑量，啟動KEYNOTE‐001研究。
利用臨床前小鼠實驗數據構建了帕博利珠單抗PK/PD腫瘤生長抑制模型并外推至人類，結果表明當劑量為2mg/kg時，帕博利珠單抗的受體占據率超過95%，實現腫瘤體積減少大于30%的概率達到坪值，提示2mg/kg可作為臨床試驗的有效劑量，并結合循環進行建模與模擬，后續臨床研究中，該劑量水平（2mg/kg）被用于在晚期黑色素瘤和NSCLC患者中開展的更大規模的隨機對照試驗。
PopPK模型分析表明，帕博麗珠單抗的PK曲線與經典治療性單克隆抗體一致，表現出有限的分布容積、低清除率和低變異性，內在因素和外在因素對帕博利珠單抗的暴露沒有具有臨床意義的影響。
后將部分臨床試驗血藥濃度數據納入模型并重新擬合，模擬了固定劑量給藥的系統暴露情況，并與基于體重給藥的方案進行了對比，結果表明，兩種給藥方案的PK變異性相當，并進一步證實了基于PopPK模型預測的該方案的準確性，最終FDA批準了帕博利珠單抗由基于體重給藥改為固定劑量給藥的申請。
除上述極具代表的案例外，FDA還有很多其他經典案例，如：
1）Nesiritide，1999年FDA發出不能批準的信函，建議申請者優化劑量，使預期外效果最小化，同時能快速達到預期療效，通過E.R模型，最終模擬出可達到最 佳利益/風險的劑量，申請者選擇該劑量方法進行臨床試驗，試驗結果證實與模擬結果相近，申請者將試驗結果提交給FDA后，FDA在2001年批準了該藥用于治療急性心衰。
2）Zoledronicacid，FDA通過建模分析表明，藥物暴露量與腎毒 性相關，與申請者討論后，建議輕中度腎功能不全患者根據AUC調整劑量，并將該建議添加到說明書中。
學術界近年MIDD文獻案例
除了上述基于監管方面的成功案例，文獻方面也有很多較好的研究成果，現舉例部分如下。
群體藥代動力學模型
結構模型通常包括吸收、處置模型和藥效學模型。吸收模型常見的包括零級、一級、混合模型、漸變吸收模型及特殊模型等；處置模型就是指的傳統的藥動學中的房室模型，包括一、二、三室等房室模型；藥效學模型包括線性模型或Sigmoid模型等。藥效學模型最重要的參數包括藥物的最大藥效（Emax）和達到最大藥效一半時藥物濃度（EC50）。
例1：模型支持Lorlatinib臨床前藥代動力學的評價
《Journal of Pharmaceutical Sciences》（2022），有研究通過使用一系列轉基因小鼠，避免轉運蛋白和酶對藥物藥代動力學的影響，后服用Lorlatinib，測定相應的PK數據，并通過相應的群體藥代動力學建模方法，最終推斷Lorlatinib主要是溶解在小鼠的胃中，且在腸中吸收率會降低。Lorlatinib所遞交到FDA的吸收曲線使用的是混合模型，且最終的模型擬合曲線也大大相近。
圖3 Lorlatinib藥代動力學模型擬合度
圖片來源：Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）495-504
藥代動力學/藥效動力學模型
PK-PD模型是綜合研究體內藥動學過程與藥效量化指標的動力學過程，把藥動學與藥效學所描述的時間、藥物濃度、藥物效應三者間關系有機地結合在一起進行研究，有助于更為全面和準確地了解藥物的效應隨劑量（濃度）及時間而變化的規律。PK-PD模型的應用范圍非常廣泛，可應用于活性藥物的篩選、I期臨床最大耐受計量的確定、作用機制的研究、臨床指導用藥、優化給藥方案、制劑評價，等等。
例2：丙泊酚PK-PD前瞻性臨床驗證
現有臨床研究模型大都來自特定人群的數據，嚴格來說，這些模型的使用僅限于這些人群，而開展的更為廣泛的丙泊酚PK-PD模型，目的是在接受全身麻 醉的兒童、成人、老年、肥胖成人受試者中前瞻性的驗證該模型，最終證實在臨床麻 醉中，該研究的PK-PD模型整體預測性較好（更傾向于群體PK-PD）。
圖4 PK-PD模型的目標濃度和年齡之間的關系
圖片來源：British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386-394 (2021)
基于生理的藥代動力學模型
生理藥代動力學（PBPK）模型可以通過藥物的理化性質和體外試驗獲得的數據模擬藥物在各種組織以及血液中的經時變化過程。此外，還能將藥物在動物體內的PK行為，通過種屬間外推，預測人體PK。PBPK模型考慮了影響藥物吸收、分布和消除等過程因素，描述藥物在各組織及器官中的暴露量及其經時變化過程。因此，PBPK模型允許早期預測局部器官組織濃度，這可以與藥效學模型相關聯，評估任何特定組織的反應?
例3：Danirixin游離堿和各種鹽的成藥性研究
運用PBPK模型考察了目前正處于臨床研究階段、用于治療慢性阻塞性肺病的藥物Danirixin（GSK1325756）游離堿和各種鹽的成藥性，PBPK模型證實了在質子泵抑制劑的存在下游離堿的生物利用度降低（AUC下降為原來的42%，Cmax下降為原來的27%），而氫溴酸鹽未觀察到PK暴露的等效降低，并且與游離堿相比，氫溴酸鹽暴露增加（AUC增加了1.32倍，Cmax增加了1.44倍），模擬結果與后續的臨床試驗結果一致，氫溴酸鹽降低了藥物暴露的變異性，并且暴露不受質子泵抑制劑聯合用藥的影響，模擬結果為氫溴酸鹽的臨床研究提供了支持。
圖5 觀察和預測的藥代動力學譜
圖片來源：EJPB. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023
國內MIDD現狀：晶泰科技、凡默谷、泰格醫藥、安渡生物
近10~20年，國內藥品研發行業涌現了一批技術型創新公司，如深耕藥物固態研究而被業界知悉的晶泰科技、AI小分子藥物研發方向的望石智慧；而專注模型引導藥物研發的有凡默谷、創騰科技，以及部分臨床CRO公司如泰格醫藥、安渡生物等。
除上述在技術方向專注性極強的技術型公司外，監管部門、醫院、高校一直以來都有相應的研究進行發表，但整體還是傾向于學術；而更加注重項目具體落地的企業，對于模型引導的藥物研發，更多的還是處于早期接觸階段，傾向于合作、解決部分問題、以及相關的領域初探。
如凡默谷的企業用戶舉例如下：和記黃埔、百濟神州、迪哲醫藥、華領醫藥、豪森醫藥、科倫藥業、羅欣藥業、華東醫藥、臺灣中環、藥明康德、合全藥業、香港InSilico、圣蘇新藥、康龍化成等。
MIDD廣泛使用的阻礙
盡管CDE頒布了相關的指導原則，但被認知和認可的程度仍不高。同時，基于經驗的傳統藥物研發仍然是當下國內新藥研發的主流，資本追隨的仍然是極具成功的領軍人物。
另外，MIDD的落地，需要基于意識和技術并行的多學科綜合型人才，學科包括定量臨床藥理學、統計學、程序工程、數據管理等，并需要與臨床PI深度合作。
再者，現有模型需要不斷地更新進化，模型的研究仍處于初期階段，需要深入研究各類模型的開發應用，絕 對不是形而上學的簡單寫一寫就可以的。
盡管面對層層阻礙，MIDD加入新藥全生命周期的研究勢在必行，且得到了大量成功案例的驗證，需要在臨床試驗開始前，甚至在候選藥物進入開發期，就要納入部分MIDD的計劃工作，不斷的積累使用經驗，從計算的角度來為新藥成功率加持。
我們終將讓藥物創造變得容易。
任何能夠增加新藥研發成功概率的工作，醫藥人都不能輕易放棄......
參考文獻：
1. CDE. 《模型引導的藥物研發技術指導原則》. 2020
2. CDE. 關于MIDD在新藥研發企業的實踐情況調研問卷. 2022
3. Identification and characterisation of a salt form of Danirixin with reduced pharmacokinetic variability in patient populations. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023
4. Prospective clinical validation of the Eleveld propofol pharmacokinetic-pharmacodynamic model in general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386e394 (2021).
5. Population Pharmacokinetic Modelling to Support the Evaluation of Preclinical Pharmacokinetic Experiments with Lorlatinib. Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2022) 495?504.
6. Physiologically-based modeling of monoclonal antibody pharmacokinetics in drug discovery and development. doi.org/10.1016/j.dmpk.2018.11.002
7. 淺析MIDD在抗腫瘤藥物臨床研究中的應用. 中國肺癌雜志. 2022
8. 群體藥代動力學模型建立. Chin J Clin Pharmacol. 2013
9. 基于模型的藥物研發. 中草藥. 2011
10. 模型引導的藥物開發在新藥研發中的應用. Chin J Clin Pharmacol Ther 2020
11. 模型引導的藥物研發:發展歷程和應用思考. 中國臨床藥理學雜志. 2021
12. 生理藥代動力學軟件模擬技術在藥物研發和評價中的應用. 藥學研究. 2022
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