10月18日，美國法院正式宣判405專利無效，東陽光首仿藥芬戈莫德膠囊開始上市銷售。
芬戈莫德（捷靈亞）是諾華聯合日本三菱制藥共同開發的全球首 個口服給藥治療多發性硬化癥的藥物，于2010年9月在美國上市。該藥上市前，諾華僅申報了一項化合物保護專利US5604229（229號專利），該專利于1997年申報，于2019年到期。
歷時8年，東陽光挑戰諾華芬戈莫德專利終獲成功！
(相關資料圖)
東陽光成為第一家在美國挑戰原創藥專利并取得成功的中國本土企業。
今天我們來看看在這場專利挑戰博弈中敗北的另一個主角--諾華，以及他在BTK抑制劑的專利，和嚴峻的競爭局勢。
BTK抑制劑專利井噴式增長
8月22日，諾華公司提交的新型BTK抑制劑Remibrutinib (LOU064) 的臨床試驗申請獲CDE受理（受理號：JXHL2200248）。據不完全統計，除了已獲NMPA批準的伊布替尼、奧布替尼與澤布替尼，另有利扎布替尼等多個BTK抑制劑的新藥申請獲CDE受理。
BTK，即Bruton’s tyrosine kinase，中文名“布魯頓酪氨酸激酶”，由美國兒科醫生Ogdon Bruton于1952年首次發現，但當時重點是在一種遺傳性免疫缺陷疾病X連鎖無丙種球蛋白血癥患者中表達異常，與患者反復出現細菌感染有關。
隨著研究的深入，人們發現BTK是B細胞受體信號通路中的關鍵組成部分，該激酶被激活是B細胞惡性腫瘤發生的重要驅動力之一。作為B細胞受體信號通路中的重要激酶，BTK參與B細胞增殖、成熟、分化、凋亡和細胞遷移等過程，在除T細胞外不同類型血液系統惡性腫瘤中廣泛表達，可驅動MCL和其他B細胞惡性腫瘤的發生。
截至目前，FDA批準上市的BTK抑制劑及核心專利情況如下表所示：
前期調研發現，近三年內的BTK抑制劑化合物專利的申請量呈井噴式增長，其中以中國境內申請人居多，尤其是科技公司。
近5年BTK抑制劑外周專利特點
根據專利布局的策略，申請人（不限于化合物專利申請人）一般會對從化合物中專利數量龐大的化合物中篩選出的具有潛在臨床價值的化合物申請一系列的外周專利，包括但不限于物質專利（包括鹽、溶劑合物與游離堿/酸、鹽或溶劑合物的晶型）、化合物制備方法專利、組合物專利、醫藥用途專利、質量研究專利等。
本文整理并分析了近五年內申請的BTK激酶抑制劑的外周專利，期望一方面了解前述獲CDE受理的BTK抑制劑的專利布局策略，另外一窺有哪些其他BTK抑制劑可能會/已經進入進一步的非臨床/臨床開發。
新物質專利
組合物制劑專利
醫藥用途專利
制備方法專利
恒瑞、百濟、海思科的動作
從藥企對以上4類專利布局，我們可以看出對BTK抑制劑進行進一步開發的機構及相關抑制劑情況如下表所示：
四川海思科、江蘇恒瑞醫藥等國內制藥企業近五年內均有一定量的BTK抑制劑外周專利申請，提示其可能在對BTK抑制劑進行進一步的開發，只是尚未提交新藥申請。
在各種外周專利中，物質專利（尤其是晶型專利）在專利布局中的份量最大。
BTK抑制劑的結構母核涵蓋了從單環到三環的多種類型，呈現出高度的多元化特征。
四川海思科與百濟神州等公司均圍繞BTK降解劑-PROTAC技術申請了一定量的化合物專利，并針對重點化合物進行了外周專利布局，提示這可能是BTK相關領域的發展方向之一。
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