當前快報:干貨！比克恩丙諾藥物研究報告

2022浦江創(chuàng)新論壇全球健康與發(fā)展論壇報道，2021年全球有150萬新感染的艾滋病病毒感染者，平均每天有4000人感染艾滋病病毒。中國疾控中心2021年發(fā)布的《我國HIV/AIDS流行病學研究進展》顯示，截至2020年底，中國共有105.3萬人感染艾滋病毒，累計報告死亡35.1萬人。根據(jù)數(shù)據(jù)可以得出，不管是國內還是全球范圍內，艾滋病的形勢都較為嚴峻。

全世界范圍內，仍缺乏根治HIV感染的有效藥物。現(xiàn)階段的治療目標是最大限度和持久地抑制患者體內的病毒復制，使患者獲得免疫功能重建并維持免疫功能，同時降低HIV感染與非艾滋病相關疾病的發(fā)病率和死亡率。目前艾滋病的治療藥物主要為抗病毒 藥物，比克恩丙諾是目前最受 歡迎的的治療藥物之一。

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【資料圖】

Biktarvy 藥物概述

圖1 藥品基本信息

作用機制

比克恩丙諾片（B/F/TAF）是抗反轉錄病毒 藥比克替拉韋（BIC）、恩曲他濱（FTC）和丙酚替諾福韋（TAF）組成的固定劑量復方制劑。

比克替拉韋：比克替拉韋是一種整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI），可抑制HIV-1整合酶（一種HIV-1病毒編碼的酶，為病毒復制所需）的鏈轉移活性。抑制整合酶可阻止線性DNA整合到宿主基因組DNA中，阻斷HIV-1前病毒形成和病毒增殖。

恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞苷核苷類似物，由細胞酶磷酸化形成恩曲他濱5’-三磷酸鹽，恩曲他濱5’-三磷酸鹽通過與天然底物5’-三磷酸脫氧競爭整合到新生病毒DNA中終止DNA鏈合成，從而抑制HIV-1反轉錄酶活性。恩曲他濱5’-三磷酸鹽是哺乳動物DNA聚合酶α、β、ε和線粒體DNA聚合酶γ的一種弱抑制劑。

丙酚替諾福韋：丙酚替諾福韋是替諾福韋（2’-脫氧腺苷單磷酸類似物）的亞磷酰胺前體藥物，血漿中暴露的丙酚替諾福韋可滲入細胞中，然后丙酚替諾福韋在細胞內經組織蛋白酶A水解轉化為替諾福韋，隨后替諾福韋經細胞激酶磷酸化為活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HIV反轉錄酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈終止。二磷酸替諾福韋是哺乳動物DNA聚合酶（包括線粒體DNA聚合酶γ）的一種弱抑制劑，但在細胞培養(yǎng)中未見對線粒體的毒 性證據(jù)。

藥代動力學

1）在一項徹底QT/QTc試驗在48例健康受試者，BIC在劑量1.5和6倍推薦劑量不影響QT/QTc間期和不延長PR間期。在一項徹底QT/QTc試驗在48例健康受試者，TAF在推薦劑量或在一個劑量5倍推薦劑量，不影響QT/QTc間期和不延長PR間期。不知道FTC對QT間期的影響；

2）對血清肌酐影響；

3）健康受試者接受BIC 75mg（1.5倍被批準的推薦劑量）每天1次與食物共14天，血清中肌酐與安慰劑比較從基線均數(shù)變化為0.1mg/dL在天7和14。BIC對估算的肌酐清除率或真實腎小球濾過率（通過探針藥物，iohexol清除率測定）沒有有意義影響。

表1 BIKTARVY 各成分的藥代動力學特性

臨床應用

目前比克恩丙諾片在全球范圍內主要的適應癥為：作為完整方案治療人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人，且患者目前和既往無對整合酶抑制劑類藥物、恩曲他濱或替諾福韋產生病毒耐藥性的證據(jù)。

在美國比克恩丙諾片擴大了適應癥，可用于體重至少14kg至小于25kg的已實現(xiàn)病毒學抑制、或剛開始接受抗逆轉錄病毒 藥物（ARV）治療的HIV-1兒童感染者。

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上市在研情況

比克恩丙諾片目前全球范圍內同靶點藥物競爭并不算激烈，并且競品藥物研發(fā)也以原研公司吉利德科學公司為主，預計后期比克恩丙諾片將在很長一段時間內作為針對HIV-1 IN靶點和Nucleoside reverse transcriptase靶點的主要藥物。

Biktarvy上市情況

目前Biktarvy在中國、美國、日本、歐盟均有上市，其相關上市情況如下：

同靶點藥物全球研發(fā)進展

（1）HIV-1 IN靶點研發(fā)情況

在全球范圍內，以HIV-1 IN作為靶點的藥物目前有6種已經成功上市，2種藥物處于臨床Ⅰ期，13種藥物處于臨床前階段。從企業(yè)方面分析，美國吉利德科學公司是最主要的研發(fā)企業(yè)，該企業(yè)有3種該靶點藥物已獲批上市，1種處于臨床Ⅰ期，4種藥物處于臨床前。

圖2 HIV-1 IN 靶點藥物全球研發(fā)最高進展

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

（2）Nucleoside reverse transcriptase研發(fā)情況

Nucleoside reverse transcriptase（核苷逆轉錄酶）是研發(fā)治療HIV的抗逆轉錄病毒 藥物的重要靶點，目前已有42種該靶點藥物上市，處于臨床階段的藥物有18種，處于臨床前藥物有3種。從公司角度分析，美國吉利德科學公司憑借8種上市藥物，1種在在研藥物，依然是研發(fā)最多的企業(yè)。

圖3 Nucleoside reverse transcriptase 靶點藥物全球研發(fā)最高進展

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

同靶點藥物中國研發(fā)進展

（1）HIV-1 IN 靶點研發(fā)情況

在國內，以 HIV-1 IN 作為靶點的藥物目前有2種已經成功上市，1種藥物處于臨床Ⅲ期。其中已上市的藥物為吉利德的比克恩丙諾片和默沙東的拉替拉韋鉀，處于臨床階段的藥物為葛蘭素史克的多替拉韋。

圖4 HIV-1 IN靶點藥物中國研發(fā)最高進展

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

（2）Nucleoside reverse transcriptase 靶點研發(fā)情況

據(jù)統(tǒng)計，Nucleoside reverse transcriptase（核苷逆轉錄酶）在國內已有7種相關藥物上市，此外還有7種處于臨床注冊申請中，處于臨床階段的藥物有1種，處于臨床前藥物有1種。從公司角度分析，美國吉利德科學公司憑借5種上市藥物，1種在在研藥物，是國內 Nucleoside reverse transcriptase 靶點藥物最主要的企業(yè)。

圖5 Nucleoside reverse transcriptase 靶點藥物中國研發(fā)最高進展

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

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市場情況

在市場方面，比克恩丙諾片是HIV治療領域的重磅藥物，也是吉利德科學公司頗代表性的產品，市場份額遠遠超過其他同類藥物。優(yōu)秀的市場表現(xiàn)也顯示該藥物目前在HIV治療中非常受歡迎。此外該藥物也使吉利德科學公司成為HIV治療領域的絕 對龍頭公司。

比克恩丙諾片市場情況

根據(jù)吉利德每年發(fā)布的信息顯示，比克恩丙諾片自上市以來的銷售情況如下。憑借其顯著療效，上市初年比克恩丙諾片銷售額就突破十億美元，上市第二年已成為HIV領域銷售最大的藥物，近四年的年復合增長率為93.84%。

圖6 2018-2021年比克恩丙諾片全球銷售情況（單位：億美元）

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

全球主要治療藥物

據(jù)相關報道，2021年HIV藥物全球規(guī)模約380億美元。經過藥智數(shù)據(jù)查詢，比克恩丙諾片銷售額達86.24億美元，占比23%，是HIV治療藥物中市場占比最大藥物，接近HIV領域銷售排名第二藥物捷扶康的3倍。

表2 2021年HIV藥物全球主要藥物銷售情況

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

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結語

比克恩丙諾片雖然上市僅四年，已成為目前最重要的HIV治療藥物。這也主要基于以下幾個因素:

1）比克恩丙諾片自身表現(xiàn)出非常好的療效，是現(xiàn)有的整合酶抑制劑中，最小的三聯(lián)復方單片制劑，極大提高用藥的依從性，并且比克恩丙諾片抗病毒療效好、耐藥屏障高、毒副作用更小；

2）通過市場情況可以看出，HIV藥物的市場集中度非常高，表明HIV治療藥物目前仍有非常多的臨床未滿足需求，當出現(xiàn)一款較為優(yōu)秀的藥物，能快速被市場接受；

3）Gilead 本身是HIV治療領域的重要參與者，在研發(fā)、上市、推廣方面都有極大優(yōu)勢。

比克恩丙諾片案例可以給國內藥企在HIV治療領域的拓展提供一些參考，首先HIV領域的市場是非常廣闊的，并且有非常大的未滿足需求，市場接受度很高。其次比克恩丙諾片這種復方制劑，通過多角度多環(huán)節(jié)抑制HIV的組合藥物治療HIV，可作為研發(fā)HIV藥物一個重要的方向。