天天亮點！HER2淘汰賽開啟，ADC賽道未來還有機會嗎？

近日，Ambrx公司宣布暫停其HER2-ADC（抗體偶聯藥物）藥物ARX788的內部研發，并尋求合作伙伴繼續開發，同時裁員15%，以此保障其現金、有價證券等能維持運營至2025年。而在去年，百奧泰也曾終止其HER2-ADC藥物BAT8001的III期臨床試驗。

毫無疑問，目前ADC賽道仍是熱門賽道，HER2靶點又是其中研發較熱門的靶點，在全球在研和已上市的ADC藥物中，HER2-ADC占比最高。同時，HER2-ADC賽道也面臨著嚴峻的內卷，那么HER2-ADC未來還是一條好賽道嗎？

(資料圖)

什么是HER2-ADC藥物？

HER2即人表皮生長因子受體2，當其被激活時會啟動導致細胞增殖和腫瘤發生的多種信號通路，其在多個癌種中都發現了HER2的高表達。例如，在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過度表達，在胃癌中則為10-30%。因此，HER2靶點具有成為泛癌種靶點的潛力。

ADC作為一種將小分子細胞毒素藥物通過連接子與單克隆抗體偶聯形成的藥物，其結合了抗體藥物的高特異性、化療的強殺傷力、小分子細胞毒 藥物的高活性等優勢于一身，在提高腫瘤藥物的靶向性的同時，減少了毒副作用。ADC的結構主要由抗體、細胞毒素和連接子（Linker）三部分組成。其中，抗體與ADC藥物的安全性有關；細胞毒素與ADC藥物的毒 性有關；連接子則決定了ADC的穩定性。

目前，全球ADC在研藥物靶點主要集中在HER2。提起HER2-ADC，就不得不提DS-8201。

DS-8201：HER2-ADC領域的塑造者

截至目前，全球范圍內在研的HER2-ADC藥物達62種，國內在研就有23種。2010年，首 款HER2-ADC藥物T-DM1就已上市，但是由于療效有限，并未激起大的水花。

德曲妥珠單抗（DS8201，T-DXd）的橫空出世，讓HER2-ADC的熱度達到頂點。DS8201是由阿斯利康和第一三共聯合開發的一款新型抗HER2-ADC藥物，以第一三共原研獨創的DXd ADC技術為依托，由人源化抗HER2 lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（喜樹堿衍生物DXd）有效載荷組成。DS8201具有高藥物抗體比（DAR=8）、選擇性可裂解連接子、半衰期短以及旁觀者效應等優勢。

DS8201作為第三代ADC的代表藥物，相較于第二代ADC，將不可裂解連接子升級為可裂解連接子，采用定點偶聯的方式，展現出了強大的腫瘤殺傷力。在與T-DM1的頭對頭III期臨床試驗中，與T-DM1相比，DS-8201將疾病進展或死亡風險降低了72%。

在主要終點無進展生存期上，DS-8201組未達到，T-DM1組為6.8個月；在中位無進展生存期上，DS-8201組為25.1個月，T-DM1組僅為7.2個月。

自2019年獲FDA批準上市以來，DS-8201已在治療HER2低表達乳腺癌、表達HER2的胃癌、不可切除的晚期或轉移性非小細胞肺癌等其他癌癥類型中表現出良好的療效。

另外，在今年的ASCO年會上，公布了DS-8201在HER2低表達乳腺癌患者中的III期臨床試驗DESTINY-Breast04。結果顯示，與化療相比，DS-8201能讓既往接受過治療的HER2低表達乳腺癌患者的中位無進展生存期從5.4個月延長到10.1個月，中位總生存期從17.5個月延長到23.9個月，患者疾病進展風險和死亡風險分別降低了49%和36%。

這一結果的公布，贏得了與會人員的熱烈掌聲。但是，DS-8201在腫瘤領域的不斷突破，也將寒氣傳遞給了HER2-ADC們。那么目前HER2-ADC的研究現狀如何？這些HER2-ADC們還有機會嗎？

HER2-ADC賽道未來如何？

截至目前，除了DS-8201外，全球還有另外兩款HER2-ADC已獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla，適應癥為HER2陽性乳腺癌、HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療；以及榮昌生物的維迪西妥單抗，適應癥為至少接受過 2 種系統化療的 HER2 過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）。

在國內，目前已有25款HER2-ADC進入臨床階段。除了開頭提到的已被Ambrx公司終止的ARX788（浙江醫藥控股子公司新碼生物），還有東曜藥業的TAA013以及恒瑞醫藥的SHR-A1811、科倫博泰的A166、美雅珂生物的MRG002等。

東曜藥業的TAA013是一種新型抗HER2-ADC藥物，由曲妥珠單抗和美坦新衍生物組合而成，用于治療經曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌。

恒瑞醫藥的SHR-A1811通過與HER2表達的腫瘤細胞結合并內吞，在腫瘤細胞溶酶體內通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導細胞周期阻滯從而誘導腫瘤細胞凋亡。目前已開展多項I-III期臨床研究，涵蓋HER2表達或突變的晚期實體瘤包括晚期乳腺癌、晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、晚期結直腸癌和晚期非小細胞肺癌等。

美雅珂生物的MRG002是一款在研的重組人源化抗HER2-ADC藥物。在研發之初，MRG002即采取中美雙報策略，并于2020年5月獲FDA的IND批準進入HER2陽性胃癌/胃食管結合部癌的臨床研究。

而DS-8201的驚艷療效，將壓力傳給了國內玩家，未來國內HER2-ADC玩家必將壓力山大。面對DS-8201的降維打擊，其他HER2-ADC們的生存空間將更加逼仄，未來這一賽道的內卷程度不會亞于PD-1。那么在即將到來的HER2-ADC淘汰賽中，其他HER2-ADC們需要在抗體、連接子、毒素上做出自己的創新改造，拼盡全力與時間賽跑。

主要參考資料：

1、《Her2靶向ADC的新發展策略和挑戰》，小藥說藥，2022-03-10；

2、《分享|ADC行業深度報告：創新藥技術突破代表》，醫前沿，2022-09-01；

3、榮昌生物，東曜藥業官網。