從東陽光首仿降糖藥撤網(wǎng)，看DPP-4抑制劑市場格局

今年7月份，國家知識產權局做出了《重大專利侵權糾紛行政裁決辦法》施行以來的首例全國重大專利侵權糾紛行政裁決：責令被請求人廣東東陽光藥業(yè)有限公司立即從已掛網(wǎng)的藥品采購平臺撤回被控侵權制劑利格列汀片的掛網(wǎng)。

(資料圖)

近期，這一事件又有新進展。9月22日，廣州公共資源交易中心發(fā)布通告，為做好藥品掛網(wǎng)過程中知識產權的保護工作，廣州藥品集團采購平臺暫停東陽光藥業(yè)利格列汀片（5mg，7片/盒）的掛網(wǎng)資格。11月2日，上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)發(fā)布通知，出于知識產權保護，廣東東陽光藥業(yè)的利格列汀片被暫停采購資格。

DPP-4抑制劑--利格列汀

利格列汀片原研由勃林格殷格翰和禮來聯(lián)合研發(fā)，于2013年4月在中國獲批上市，商品名為"歐唐寧"，用于2型糖尿病成人患者的治療。2018年7月，東陽光藥業(yè)向CDE申請了仿制藥上市許可，并于2020年7月獲批，商品名為"陽安妥"，為國內首仿。

早前，東陽光的利格列汀已在上海、江西、陜西、內蒙古、新疆、江蘇、湖南、黑龍江等多個省份執(zhí)行掛網(wǎng)銷售。

利格列汀是一款DPP-4抑制劑。DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶，在腸道中高表達，在肝 臟、胰 腺、胸腺中也有表達。DPP-4抑制劑通過競爭性結合DPP-4活化部位，降低DPP-4酶的催化活性，延長GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽）的活性，提升GLP-1在血液中的濃度，從而促進胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌等，起到降低血糖的效果。

DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥，具有良好的血糖控制、低血糖發(fā)生風險小以及不影響體重等優(yōu)勢，安全性較好。研究顯示，2型糖尿病聯(lián)合治療中，DPP-4抑制劑與二甲雙胍可以協(xié)同增效，且較磺脲類與二甲雙胍聯(lián)用低血糖的風險更小，安全性更好。

DPP-4抑制劑的市場格局

作為目前主流的降糖藥物，DPP-4抑制劑是各大藥企必爭之地。據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2016-2022年，中國DPP-4靶點藥物的年銷售額呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢，2021年國內DPP-4抑制劑銷售額近30億元。目前中國在售的DPP-4抑制劑主要有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。其中西格列汀銷售最好，2021年在中國公立醫(yī)院渠道的銷售額就超過10億元。

由默沙東研發(fā)的西格列汀是首 款獲得FDA批準的DPP-4抑制劑，于2006年在美上市，用于單藥或與二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用用于改善2型糖尿病。2009年西格列汀在國內獲批上市，商品名為捷諾維，2012年銷售峰值近41億美元。西格列汀化合物專利于2022年到期，晶型專利于2024年到期。2020年，正大天晴4類仿制藥膦酸西格列汀片獲國家藥監(jiān)局批準，拿下西格列汀片國內首仿。

維格列汀是全球第二個上市的DPP-4抑制劑，由諾華研發(fā)，商品名為佳維樂。值得一提的是，維格列汀作為共價型DPP-4抑制劑，通過共價鍵與DPP-4酶活性部位結合，降糖作用的時間長于半衰期，所以其不用多次給藥，但不能用于腎損傷和肝損傷的患者。

維格列汀于2007年9月獲EMA批準上市，2011年獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。2019年，維格列汀的化合物專利在中國到期。同年，江蘇豪森的首仿藥物維格列汀片獲批上市，順利成為首仿。此后，齊魯、北京泰德、南京圣和等藥企的維格列汀片相繼獲批。

沙格列汀片由BMS研發(fā)，于2009年獲FDA批準上市，其后被阿斯利康收購。2011年在國內獲批上市，商品名為安立澤。2017年，沙格列汀與其他DPP-4抑制劑一同被納入國家醫(yī)保目錄。2019年，奧賽康的沙格列汀片通過一致性評價，成為國內首仿。此外，國內還有豪森、正大天晴的仿制藥獲批。

阿格列汀由日本武田制藥生產，于2013年被FDA批準用于2型糖尿病的治療，商品名為尼欣那。阿格列汀在體內吸收迅速，生物利用度接近100%。相較于其他獲批的DPP-4抑制劑，阿格列汀的年銷售額并不是很亮眼，2017年，該藥物全球銷售額僅為537億日元。

目前，國內軒竹生物、綠葉制藥、華東醫(yī)藥、百極地長等國內藥企也有DPP-4抑制劑進入臨床階段。此外，石藥集團的DBPR108、信立泰的復格列汀、苑東生物的優(yōu)格列汀等已進入III期臨床階段。

回到開頭利格列汀片專利紛爭，勃林格殷格翰原研產品在國內的化合物專利將于2023年8月到期，DPP-4抑制劑市場在未來將迎來更多競爭者，屆時將更加利好廣大患者。

主要參考資料：

1、https://finance.sina.cn/2022-09-23/detail-imqqsmrp0269647.d.html；

2、Gilbert, M. P. , & Pratley, R. E. . (2020). Glp-1 analogs and dpp-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy: review of head-to-head clinical trials. Frontiers in Endocrinology, 11.

3、Longato, E. , Camillo, B. D. , Sparacino, G. , Tramontan, L. , & Fadini, G. P. . (2020). Better cardiovascular outcomes of type 2 diabetic patients treated with glp-1 receptor agonists versus dpp-4 inhibitors in clinical practice. Cardiovascular Diabetology, 19(1).