【天天報資訊】最新！EMA對藥物亞硝胺雜質的監管策略調整

自從2018年發生沙坦類藥物因亞硝胺雜質污染而大面積召回的事件以來，監管部門明顯加大了亞硝胺潛在致癌物的控制。EMA 和 CMDh 也在不斷就亞硝胺雜質的監管政策在其官方網站下的”What’s New”網頁做不定期的更新，對制藥商與CDMO做出最新的監管政策上的指導，反映最新知識與政策調整。

近期，EMA在其“What’s New”網頁上發表了“針對上市許可持有人/申請人關于 CHMP 對第 726 號法規 (EC) 第 5(3) 條的意見的問答 /2004 關于人用藥品中亞硝胺雜質的轉介”的Q&A更新，現在已是第14次修訂。該文件包含兩項（問題10 、21）重要內容更新。

【資料圖】

問題 10：藥品中的亞硝胺雜質含量上限

文件表格中新增了兩種亞硝胺化合物 4-(甲基亞硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 (4-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, NKK) 和 N-亞硝基度洛西汀 (N-nitrosoduloxetine) （圖1），并規定了相應的ADI (Acceptable Daily Intake，每日允許攝入量) 限值為100 ng/天。

Nitrosoduloxetine 的限度來源于構效關系；而NKK的限值根據多種化合物的致癌效力數據庫（CPDB, carcinogenic potency database，致癌效力數據庫）中TD50 數據制定。

圖1 NKK 與N-nitrosoduloxetine化學結構

圖片來源：參考資料

值得注意的是，NKK是一種單純的亞硝胺雜質，與常見的NDMA，NDEA等亞硝胺化合物一樣，是可能無差別地產生于原料藥或成品藥生產的過程中。例如NMDA是由DMF中的二甲胺雜質與亞硝酸鹽在酸性條件下作用產生的。這些雜質經過了長期的研究，它們的致癌性、致突變性方面都有充分的數據支撐，因此這些雜質在藥物中含量上限的規定是通過合理的ADI數值，結合這些藥的劑量來計算出來的，因此相對有理有據。

而N-nitrosoduloxetine則屬于以藥物為基質的亞硝胺物質 (NDSRI, nitrosamine drug substance related impurities )。NDSRI指的是那些藥物分子本身參與亞硝胺雜質形成的類型，這些藥物中通常都含有二級胺結構，為亞硝胺的形成提供了二級氨基單元。例如治療帕金森病的藥物雷沙吉蘭（Rasagiline，商業名稱：Azilect?）中發現的亞硝胺類雜質N-亞硝基雷沙吉蘭；以及在治療動脈硬化、自發的和腦炎性的帕金森病的藥物奧芬那君（Orphenadrine）中發現的N-亞硝基奧芬那君。

同理，作為NDSRI的N-nitrosoduloxetine原則上只可能出現在duloxetine(度洛西汀)藥物之中。相對于NDMA和NDEA這樣的單純亞硝胺雜質，這些產品相關的亞硝胺雜質的上限值被指定得非常低。EMA此前規定，如果某種藥物已形成亞硝胺類雜質，但具體限值沒有在EMA指南中限定的話，將統一采取18 ng/天的ADI標準。此次對于N-nitrosoduloxetine設置的100 ng/天的限值設定，算是在一定程度上為抗抑郁藥度洛西汀的生產松了綁。

EMA對于單純亞硝胺與NDSRI雜質的ADI設定見圖2。其中在來源（Source）項有標注的就屬于NDSRI。

圖2 EMA對藥物中亞硝胺雜質與ADI上限的規定（紅色長方形框內為更新部分）

圖片來源：參考資料

問題 21：在確定物質特異性 ADI 之前，控制亞硝胺的標準是什么？

如果出現新類型的亞硝胺雜質，但由于缺乏毒理學數據而尚未確定每日允許攝入量 (ADI)，則臨時限值 t-ADI 為 178 ng/天（全部亞硝胺雜質總量）。該 t-ADI 值的有效期為 12 個月，即在此期間內，對于總亞硝胺含量低于 178 ng/天的批次，監管部門無需干預（召回等）。如果超過此期限，則需要與監管部門達成特別協議。t-ADI值不能自動使用，需要與監管部門針對每一個案件具體分析評估。

很明顯，相對于無差別的18 ng/天，此項規定也大大緩解了有可能產生NDSRI雜質的藥物生產壓力。這是一個非常重要的監管策略調整。

參考資料：

ECA Academy. Nitrosamine Impurities: Further Update of EMA"s Question and Answer Document. 26.10.2022