GMP附錄到指南，細胞治療產品生產質量管理有哪些要點值得關注？

? 細胞治療產品是指：用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的人體來源的活細胞產品。

? 不適用于輸血用的血液成分，已有規定的、未經體外處理的造血干細胞移植，生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

? 細胞治療產品是指：人源的活細胞產品，包括由細胞系，以及來源于自體或異體的免疫細胞、干細胞和組織細胞等生產的產品。

?不包括輸血用的血液成分、已有規定的造血干細胞移植，生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

? 細胞治療產品是指人源的活細胞產品，包括經過或未經過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產品。

? 不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血干細胞、生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

?細胞治療產品是指按藥品批準上市的經過適當的體外操作（如分離、培養、擴增、基因修飾等）而制備的人源活細胞產品，包括經過或未經過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產品；

? 不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血干細胞、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

?應當加強對關鍵人員的培訓和考核，培訓內容至少包括相關法律法規、安全防護、技術標準等，并應當每年對相關人員進行專業考核。

?從事生物制品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員）均應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行專業知識和安全防護要求的培訓

（一）直接用于細胞產品生產的基因修飾病毒載體應與細胞產品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨立的生產區域進行生產，并配備獨立的空調凈化系統。

（二）使用含有傳染病病原體的供者材料生產細胞產品時，其生產操作應當在獨立的專用生產區域進行，并采用獨立的空調凈化系統，產品暴露于環境的生產區域應保持相對負壓。

（三）宜采用密閉系統或設備進行細胞產品的生產操作；密閉系統或設備放置環境的潔凈度級別可適當降低，應當定期檢查密閉系統或設備的完整性。

（四）細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料，其生產操作環境的潔凈度級別可參照表格中的示例進行選擇。

備注：表格中除D級以外的生產操作示例，均指在非密閉系統下的操作。

（五）含有傳染病病原體的供者材料和相應細胞產品應有單獨的隔離區域或設備予以貯存，與其它供者材料和相應細胞產品的儲存區域分開，且采用獨立的儲存設備，隔離區域和儲存設備都應當有明顯標識。

（六）用于供者材料和細胞產品的傳染病病原體標志物檢查，或對含有傳染病病原體樣品進行檢測的實驗室，應符合國家關于實驗室生物安全的相關規定，應當有原位滅活或消毒的設備。

? 建立供者篩查和檢測標準及供者材料的質量標準，不得接收不符合質量標準的供者材料。

?選擇具有合法資質的醫療機構作為供者材料采集和細胞產品使用的機構，并明確雙方職責。

? 建立對醫療機構進行質量評估和認可的操作規程。

? 指定專人負責醫療機構的現場質量審計，確定經認可的合格醫療機構名單，并建立每家醫療機構的質量檔案。

?企業應當與經認可的合格醫療機構簽訂質量協議。

?企業應當定期對醫療機構采集供者材料和使用細胞產品的情況進行回顧和評估。

?企業應當制定供者材料采集、保存、運輸、接收的書面要求。

?企業對每批接收的供者材料進行檢查確認。

?已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運輸、接收、貯存、發放或轉運過程中應當與其他供者材料彼此隔離，每個包裝都應有明顯標識。

?投產使用前，企業應當對每批供者材料進行質量評價。

?對物料進行風險評估，保證其來源合法、安全并符合質量標準，防止引入外源因子；

?如細胞株/系、工程菌、載體、動物來源的試劑和血清等。

? 細胞產品根據其工藝特點，產品批次可考慮定義為：在同一生產周期中，采用相同生產工藝、在同一生產條件下生產的一定數量的質量均一的產品為一批。

?單一批次所生產出來的所有細胞的總量為此次生產的批量。

?采用非密閉系統進行無菌生產操作的，無菌工藝模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序。

?采用密閉系統進行無菌生產操作的，無菌工藝模擬試驗應當側重于與密閉系統連接有關的步驟；如有未模擬的無菌生產操作，應當進行風險評估，并書面說明不開展無菌工藝模擬的合理性。

? 需要較長時間完成的無菌生產操作，應當結合風險評估，說明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時長的合理性。

?對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗結果的無菌生產操作（如凍存），經風險評估后可不包含在無菌工藝模擬試驗中。

?同一生產區域有多條相同生產線的，每條生產線在成功通過無菌工藝模擬試驗的首次驗證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯用的方法，至少每班次半年進行1次無菌工藝模擬試驗，每次至少一批。

?使用相同設備和工藝步驟生產不同的產品，如采用極值法進行無菌工藝模擬試驗，應當模擬某些生產操作的最差條件；如采用矩陣法進行無菌工藝模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；如采用兩者聯用方法的，應當書面說明理由及其合理性，模擬應當包括所有的無菌生產操作及最差條件、所有生產用的設備類型。

?驗證所用的供者材料可來源于健康志愿者；如果來源于患者的，可采用同步驗證的方式。

?應當根據風險評估考慮實際生產中的最差條件。

?直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產工藝應當經過驗證，工藝驗證至少應包含三個連續的、完整生產工藝的批次。

? (一)供者材料的留樣

? 自體和異體供者材料一般應當保存留樣，稀缺的供者材料如需調整留樣要求或不保存留樣的，應書面說明其合理性。

? (二)物料的留樣

?關鍵物料（如直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長因子、酶、血清、飼養細胞等）對調查產品可能出現的質量問題至關重要，企業應當對有效期或貨架期內的關鍵物料保存留樣。

? (三)成品的留樣

?①成品留樣量可以根據不同細胞產品的批量適當減少。

? ②因滿足臨床必需，確實無法留樣的，應當在留樣記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息。

? ③需要縮短留樣保存時間的，企業應當進行評價并有相應報告。

?④因產品有效期較短，而需要延長其留樣保存時間的，應當采取適當的方法（如低溫凍存）以滿足留樣的預定目的。如新鮮細胞低溫凍存后不能作為表征質量的樣品，但可作為病毒檢測的樣品。如成品留樣經冷凍保存不能滿足預定目的，企業應考慮采用替代方法（如采用中間產品的留樣替代成品留樣）。

? ⑤無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應當滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。

?細胞產品的批記錄應當至少保存至產品有效期后五年。

?供者材料、關鍵物料的追溯以及供者與患者關聯識別等關鍵追蹤記錄或資料，至少保存三十年。

?細胞產品放行前應當開展質量檢驗并符合要求，放行前的質量評價應當確認每批產品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

?自體細胞產品或采用異體供者材料生產的需與患者配型使用的細胞產品，企業放行前應當核實供者材料或細胞的來源信息，并確認其與患者之間的匹配性。

?使用檢驗完成前即投入使用的供者材料生產細胞產品的，放行前的質量評價應當評估供者材料對最終產品質量的影響。

?建立應急處理規程，當獲知細胞產品在運輸和使用過程中發現有質量風險，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產品溫度在運輸過程中超標，應當立即啟動應急處理并展開調查，相關應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時還應當啟動產品召回。

?制定詳細的產品使用指導手冊。產品在醫療機構使用前需要現場配制的，應當詳細描述操作規程，如細胞復蘇、稀釋清洗的方法，配制的環境，無菌操作要求，產品暫存的溫度和時限，轉運方式等，必要時可以圖片或視頻形式說明。

? 制定相應的制度，定期對醫療機構人員進行供者材料采集要求和產品使用的培訓和考核，培訓和考核應當有記錄。

?應當建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產品、成品的操作規程，處理應當有記錄。

?規定供者材料和產品在接收、運輸、生產、檢驗、放行、儲存、發放過程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確保可識別供者且具有唯一性的編號（或代碼）不會發生標識錯誤或遺漏，確保供者材料或細胞產品與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。