全球速讀：給藥途徑大盤點之耳部給藥篇

概述

耳疾嚴重影響了人們的生活質量，如中耳炎、聽力受損、耳鳴等疾病都影響著患者的生活。而且耳疾的治療也是具有一定挑戰的，尤其是在配方設計和產品開發方面，這是因為耳部具有一些給藥屏障，而且一些治療手段容易對聽力造成損傷。

(資料圖片)

本文將簡要概述一下耳部的解剖學以及生理學、耳部主要疾病以及目前耳部給藥的主要方法。

耳部結構特征

人的耳部主要由三個主要部分組成：外耳、中耳和內耳，下圖為人耳部解剖學結構特征。

圖1 人耳部解剖學結構特征

1 外耳

外耳從耳廓沿耳道延伸至鼓膜，與中耳中間形成了屏障。一個健康的耳道的環境是微酸性的，pH值在5.0~5.7之間，在這個環境下可以抑制細菌的生長。

2 中耳

中耳為一含氣的不規則腔隙，大部分位于顳骨巖部內。中耳向外借鼓膜與外耳道相隔，向內與內耳道相毗鄰，向前借咽鼓管通向鼻咽部。咽鼓管在中耳和上呼吸道之間提供了一條管道，以平衡中耳壓力。

3 內耳

內耳由耳蝸和前庭組成，耳蝸和前庭分別負責聽力和平衡。耳蝸和前庭覆蓋著骨結構，從而限制了外來物質的吸收，如治療耳部疾病的藥物。內耳給藥途徑存在多個屏障，其中血-迷路屏障的存在使得內耳與身體其他部分隔離，使藥物不能迅速到達整個耳蝸，而且圓窗膜和卵圓窗的選擇透過性也很大程度上限制了內耳的局部給藥。

耳部給藥屏障

1 鼓膜屏障

藥物遞送到耳部的第一個主要屏障是鼓膜，鼓膜厚約0.1mm，由外表皮層、內粘膜層和含有膠原蛋白的中間纖維層等三層結構組成。由于鼓膜具有角蛋白和富含脂質的角質層，因此鼓膜除了相對較小和中等親脂性分子外，其他分子都無法透過。

2 圓窗膜及卵圓窗屏障

藥物傳遞到耳朵的第二個主要屏障包括圓窗膜及卵圓窗，圓窗膜及卵圓窗是位于耳蝸底部的半透膜，將耳蝸與中耳分開。圓窗膜及卵圓窗阻礙了藥物遞送至耳蝸。

人體圓窗膜的平均厚度為70μm，表面積約為2.2平方毫米。由于圓窗膜具有彈性和半透膜特性，所以可以將一些藥物遞送到耳蝸，而遞送效率受藥物分子大小、濃度、溶解度、電荷以及圓窗膜厚度等因素的影響。

卵圓窗位于前庭附近，包含鐙骨和環狀韌帶。這種結構是藥物進入前庭外淋巴的次要途徑。

3 血-迷路屏障

將藥物遞送到耳部的第三個主要屏障是血-迷路屏障。血-迷路屏障是體循環和耳蝸之間的理化屏障，與血腦屏障相似。小分子且脂溶性良好的藥物相對容易通過血-迷路屏障，而帶電荷的、水溶性的或具有高分子量藥物一般較難通過血-迷路屏障。血-迷路屏障保護了耳部免受體循環中外源性和內源性毒素的損害，但也因此使藥物不宜從體循環遞送至耳蝸。

耳部給藥遞送

耳部給藥具有多種途徑，給藥途徑的選擇取決于疾病種類以及藥物的理化性質。一般情況下，耳部給藥途徑可分為全身給藥途徑和局部給藥途徑。

局部給藥在治療耳部疾病中占據重要的地位。常用的劑型包括滴劑、凝膠劑等形式的抗生素和抗真菌藥物。耳部局部給藥具有多種優勢，最顯著的優點是能夠獲得比全身給藥更高的的局部藥物濃度。而局部給藥的主要限制是某些藥物具有潛在的耳毒 性，尤其是當藥物濃度非常高時。

1 經鼓膜給藥

鼓膜是將藥物遞送到中耳和內耳的第一道屏障，所以經鼓膜給藥的難點就是使藥物通過完整的鼓膜，然后藥物從耳道擴散至中耳以及內耳，我們可以使用促滲透劑來促進這一過程。

圖2 經鼓膜給藥

2 鼓膜給藥

鼓室給藥給藥包括在中耳腔內注射藥物，然后藥物從中耳腔內擴散到耳蝸。藥物擴散速度取決于各種因素，如藥物的分子量、構型、濃度梯度、親脂性、電荷以及圓窗膜的厚度。

3 耳蝸內給藥

與鼓室內給藥相比，耳蝸內給藥繞過中耳，使藥物直接到達預定部位。與其他給藥方法相比，耳蝸內給藥可以實現更好的藥物生物利用度。

表1 耳部局部給藥途徑及其優缺點

耳部制劑開發策略

耳用制劑開發應該根據疾病、藥物副作用以及患者的需求來開發最合適的藥物遞送途徑。耳用制劑的開發應遵循基本的制劑開發原則，確保對每種類型的耳部疾病進行安全、有效的特異性治療。

1 外用制劑開發策略

外用耳部藥物的劑型主要包括滴耳液、凝膠以及乳膏等。藥物可以溶解或分散在水、甘油、乙醇或丙二醇中。溶劑的選擇取決于藥物的溶解度，因為必須保證一定的藥物濃度，從而減少藥物的使用量。

外用制劑的黏度也很重要，因為黏度對藥物在感染部位的滯留時間有較大的影響。我們可以在處方中添加具有一定黏度的輔料，從而增強制劑黏性。耳泡沫劑通常用于改善藥物在耳道中的滯留時間，例如，環丙沙星泡沫劑對急性外耳炎的療效優于溶液劑。

外用制劑的另一個重要因素是pH值。一般耳部外用制劑是pH值為3~4的酸性溶液或混懸液。在此pH值下，細菌生長受到抑制。

2 鼓室內給藥制劑開發策略

耳蝸對體液量和離子組成變化極為敏感，因此鼓室內給藥必須保持內部體液的穩態。用于鼓室內給藥的溶液必須在生理pH范圍內，一般在7.1~7.4范圍。此外，配方必須無菌、等滲、無防腐劑，因為防腐劑可能影響圓窗滲透性并導致耳蝸細胞中毒。

鼓室內給藥的制劑可以是溶液、混懸液液、水凝膠或納米粒子等劑型。

水凝膠和納米粒子的主要優點是它們能夠延長藥物遞送時間，從而較少給藥頻率。當開發用于鼓室內給藥的水凝膠時，必須評估幾個重要參數，即：①使用長細針的注射難易程度；②水凝膠在中耳的滯留時間；③藥物釋放和擴散曲線；④水凝膠的耳毒 性。

3 耳蝸內給藥制劑開發策略

耳蝸內給藥藥物一般通過注射直接進入耳蝸，以克服中耳的屏障。與鼓室內給藥類似，用于耳蝸內給藥的溶液必須在7.1~7.4范圍，配方必須無菌、等滲、無防腐劑，因為即使內耳液的微小變化也可能導致耳聾和耳毒 性。

以上就是本次的分享內容，如有不足，請各位老師批評指正。

參考文獻

[1]安曉剛, 查定軍. 納米粒子給藥系統在內耳靶向給藥的研究進展[J]. 中華耳科學雜志, 2020, 18(2):5.

[2]Otic Drug Delivery Systems: Formulation Principles and Recent Developments.

[3]Advances and future perspectives in epithelial drug delivery.

[4]袁芳, 亓衛東. 內耳藥物遞送的研究進展[J]. 中華耳科學雜志, 2018, 16(4):6.

[5]Drug Delivery across Barriers to the Middle and Inner Ear.