Inovio終止INO-4800研發，DNA疫 苗還有哪些難題待解？

日前，Inovio生物技術公司宣布將停止提供資金繼續進行INO-4800的開發。該決定是在Inovio對其產品組合，市場狀況和全球對新冠疫 苗的需求進行全面審查之后做出的。

(資料圖)

據悉，Inovio是早期新冠DNA疫 苗的領跑者之一，INO-4800是其旗下一款新冠DNA候選疫 苗。一般情況下，談起新冠疫 苗，我們往往想到的是mRNA疫 苗。那么DNA疫 苗與mRNA疫 苗有何區別？目前DNA疫 苗還有哪些亟待攻克的難題？

DNA疫 苗和mRNA疫 苗有何區別和優勢？

核酸疫 苗素有"第三次疫 苗革命"之稱，根據主要成分的不同，分為DNA疫 苗和RNA疫 苗（主要指mRNA疫 苗）。與傳統疫 苗不同，核酸疫 苗必須先進入細胞去將它們所編碼的蛋白表達出來，才能刺激人體的免疫系統產生抗體。

與mRNA疫 苗進入人體后，可直接利用人體系統生成病毒關鍵蛋白作為抗原不同，DNA疫 苗在進入人體后，需要先轉錄出相應的mRNA，再翻譯出蛋白質，從而激活免疫系統。與mRNA疫 苗相比，DNA疫 苗的載體為質粒，質粒被導入宿主細胞后，表達外源蛋白抗原，從而有效地激發體液免疫和細胞免疫。

另外，DNA疫 苗具有更強的穩定性。mRNA疫 苗一般需要在極低溫條件下運輸、儲存，而DNA疫 苗的載體是質粒，是一種環狀RNA，結構穩定，可在室溫下保存，這對偏遠地區的普及推廣更有益處。

事實上，DNA疫 苗的歷史比mRNA疫 苗還要長，但是其發展卻并不順利。

DNA疫 苗坎坷發展史

1990年，DNA疫 苗概念被首次提出時，是直接肌肉注射質粒DNA，在真核細胞表達相應抗原并刺激免疫應答。在此后的動物實驗中，DNA疫 苗也顯示了一定的保護效果。但是在邁入臨床試驗后，結果卻并不理想。這是因為，DNA疫 苗需要到達細胞核才能發揮作用。受限于遞送系統，很長一段時間以來，DNA疫 苗僅在動物身上被批準使用。

直到2021年8月，印度宣布給予一款DNA新冠疫 苗ZyCoV-D緊急授權許可，用于12歲以上人群的接種預防。ZyCoV-D不僅成為了第一款被批準的DNA新冠疫 苗，也成為了全球首 款應用于人類的DNA疫 苗。

為了解決DNA疫 苗的運送難題，ZyCoV-D通過沉積在皮膚下，而不是肌肉組織深處。ZyCoV-D疫 苗通過按壓皮膚上的無針裝置進行注射，通過產生一種細微的高壓液體流，刺穿皮膚，這樣給患者帶來的痛苦更小。

研究人員在臨床試驗中發現，ZyCoV-D疫 苗對有癥狀的新冠患者保護率為67%。盡管與許多其他新冠疫 苗相比，其有效性不是特別高，但是其創立了DNA人用疫 苗的里程碑。

DNA疫 苗現存待攻克難題

與傳統疫 苗相比，DNA疫 苗具有明顯優勢，如：生產方式簡單、成本低、室溫下即能穩定保存等。但是，DNA疫 苗也有不少難題亟待攻克，其中遞送系統是困擾業界的難題之一。這是因為DNA疫 苗需要到達細胞核才能起作用。

近年來，研究人員對各種優化DNA遞送的策略進行了探索，如脂質體、無針注射、納米顆粒、基因槍和體內電穿孔等技術，進而改善了DNA疫 苗效果。

其中基因槍和體內電穿孔是較為成熟的技術?；驑屖侵窪NA質粒與金屬顆粒結合，再通過高壓氣體釋放時產生的力，將包裹了DNA質粒的金屬顆粒打入人體，通過穿透目標組織的細胞，以此來傳遞質粒。

體內電穿孔技術則是指在注射部位施加電流，通過高強度的電場作用，瞬時提高細胞膜的通透性，改善人體對抗原的吸收，從而產生更有效的免疫應答。

不過，目前所知的遞送技術對提高疫 苗的保護效果依然有限。除了遞送技術外，如何提高免疫效果，仍是目前DNA疫 苗的研發難點所在。

新冠DNA疫 苗研發格局

據WHO數據顯示，目前全球在研新冠DNA疫 苗有27款，其中11款已進入臨床階段。

根據WHO數據不完全統計

除了新冠疫 苗外，目前DNA疫 苗已被廣泛應用于流感病毒、乙肝疫 苗、艾滋病、自身免疫疾病等臨床研究中。盡管DNA疫 苗在動物身上已取得很大進展，但在應用到人體身上，還有很多問題待攻克，相信這些問題終將得到解決。

參考來源：

1. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.

2. MA Xi, TANG Kejun, DU Yushen, SUN Ren. Precision-designed vaccine[J]. Journal of Microbes and Infections, 2018, 13(5): 257-264.

3. Safety, tolerability, and immunogenicity of two Zika virus DNA vaccine candidates in healthy adults: randomised, open-label, phase 1 clinical trials.The Lancet.2018;391:552-562.