全球熱頭條丨生物黏附材料及給藥系統在眼用制劑中的應用

眼睛是感知世界最重要的器官之一，眼部疾病如得不到及時有效的治療將影響視力，甚至導致失明的風險。眼睛局部給藥后，藥物會與角膜接觸，并且通過淚膜穿過角膜吸收是局部給藥的主要吸收途徑。但是，眼部復雜的結構和生理解剖屏障以及角膜吸收途徑使得最后到達眼內組織的藥物只有不到5%。因此，各類修飾材料的選擇和眼部新型遞藥系統的開發成為必然趨勢。使用黏膜黏附性材料和選擇能夠延長眼部滯留時間的新型遞藥系統，可以減少藥物用量和給藥頻次，并增加角膜上的藥物濃度，是眼部給藥系統研究的熱點。

【資料圖】

1.眼用生物黏附材料

眼球表面覆有一層類似凝膠結構的黏蛋白，是眼部黏液的主要組成成分，對眼睛起保護、潤滑的作用。具有生物黏附性的帶電基質或聚合物，可以通過靜電機制或氫鍵、離子鍵等機械作用力與角膜產生黏附，經過黏附材料修飾的藥物載體，可以更好地作用于黏膜部位，延長藥物在眼部的停留時間。

1.1殼聚糖

殼聚糖是一種天然陽離子型氨基多糖聚合物，具有良好的順應性、生物相容性及親水性等優點，且由于殼聚糖表面荷正電，而表現出黏膜黏附性，被廣泛用作黏結聚合物。有研究開發了多佐胺負載殼聚糖包覆的聚己內酯納米粒子用于改善眼部給藥，并以離體生物黏附研究評價殼聚糖和黏蛋白之間的黏附性。結果顯示其與黏蛋白的黏著度為67.54%，較對照組高出3.7倍。將馬來酸噻嗎洛爾制成殼聚糖包衣的脂質體，并與市售的馬來酸噻嗎洛爾原位凝膠溶液（0.5％）進行了比較，結果顯示，0.25％的馬來酸噻嗎洛爾殼聚糖包衣脂質體不僅可達到與市售原位凝膠相同的效果，而且作用時間較市售的原位凝膠延長了6h。

1.2透明質酸

透明質酸是一種黏多糖，具有高度的黏彈性，透明質酸分子中大量帶負電荷的羧基通過形成氫鍵等方式與黏液的網狀結構產生強烈的相互作用，以致產生黏膜黏附，對眼球起潤濕和保護的作用。透明質酸的大分子網狀結構還可通過非共價鍵方式使藥物鑲嵌其中達到藥物緩釋的效果。采用溶劑蒸發法制備多柔比星脂質體，并用黏附材料透明質酸對其修飾，研究其體外和體內的性能。結果表明，在兔眼內滴注給藥后，與不經任何修飾的脂質體以及多柔比星溶液相比，透明質酸修飾的脂質體濃度-時間曲線下的面積是多柔比星溶液的1.7倍，能夠保持更高的多柔比星濃度，且保留時間最長。

1.3丙烯酸樹脂

丙烯酸樹脂又名卡波姆，是一種黏附性聚合物，有研究顯示其有利于藥物的持續遞送，并且具有良好的眼耐受性和良好的生物黏附性，已經被用來增加藥物在角膜上的保留時間，針對多種型號卡波姆（974P NF、980 NF、1342 NF）的流變學研究顯示，當卡波姆與角膜，結膜的上皮組織接觸時，其可與淚液膜中被稀釋后的黏蛋白發生物理纏結并形成次級鍵，這種作用與其型號無關，只是取決于黏蛋白的濃度。以泊洛沙姆188、泊洛沙姆407以及卡波姆934為基質制備了眼用溫敏原位凝膠，并對其滯留時間進行評價，研究結果表明其能夠顯著延長藥物的眼滯留時間，約為市售液體制劑的7倍。

1.4聚乙二醇（PEG）型聚合物

PEG具有良好的水溶性、生物相容性和安全性。由于其親水性能，PEG可以在眼內晶狀體表面吸附，進而促進其與黏蛋白的黏著相互作用，使得藥物角膜前滯留性增強，提高了生物利用度，從而達到減少給藥劑量和給藥頻率的目的。但是，高分子量的PEG具有不可生物降解性，而分子量<400 Da又伴有一定毒 性，因此選擇合適分子量的PEG作為眼用黏附材料尤為重要。

1.5表面活性劑

表面活性劑多應用于乳劑型眼部給藥系統，可以通過與眼球表面的相互作用，使藥物活性更穩定，在眼部的滯留時間更長。Santen SAS公司以氯化十六烷基二甲基芐基銨作為陽離子材料，研制的一種陽離子納米乳劑滴眼液，在家兔眼部給藥后，表現出良好的鋪展能力，有效地增大了藥物與角膜的接觸面積。此外，非離子型表面活性劑，如泊洛沙姆作為聚合物納米粒子和固體脂質納米粒等藥物載體的修飾材料，也已經被證明能夠增強制劑的角膜滯留性，并通過改善藥物釋放性能來提高其療效。

2.提高滯留性的眼用新型給藥系統

2.1聚合物膠束

膠束是兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學穩定的膠體溶液。由于具有良好的黏膜黏附性，被膠束載體攜帶的藥物分子可以增強與眼球表面的接觸，采用甲氧基聚乙二醇和己基取代聚乳酸制備0.05%環孢素A（CsA）膠束，粒徑為（35±1）nm，所得溶液澄清透明，利用膠束增溶特性克服了CsA溶解度差的問題，可更好地被眼部耐受，提高患者用藥的舒適度。同時，CsA膠束溶液連續5d每天滴眼給藥2次，測得每克大鼠角膜中含CsA（1540±400）ng，顯著高于市售乳劑藥物Restasis組，其原因在于前者可作為藥物貯庫緩慢釋放。2018年8月，FDA批準0.09%CsA眼用溶液Cequa上市，其采用新型專利納米膠束配方，是一種不含防腐劑的水溶液，每日滴眼2次可促進淚液產生，用于治療干眼癥。

2.2脂質體載體

脂質體具有類似細胞膜的磷脂雙分子層結構，可攜帶親水性或親脂性藥物，也是研究的最多的藥物遞送載體之一。納米脂質載體的脂核是由固體和液體脂質組成的非均質混合物或無定形相，能夠捕獲更有效的活性分子，同時可以更好地控制藥物的釋放。經修飾后的納米脂質載體，生物利用度更高，相容性更好，在解決難溶性藥物溶解性以及延長藥物眼部滯留時間方面有著巨大的潛在價值。國外已有研究開發出一種新型氧氟沙星納米結構脂質載體用于治療細菌性角膜炎，并以家兔作為實驗動物模型，對其在眼部的滯留時間進行了研究測試。結果顯示，此納米脂質載體在眼部的保留時間可長達24h，且與普通制劑相比，藥物最大峰濃度增加了約6倍。

2.3原位凝膠系統

原位凝膠一般以低黏性的滴眼液形式在眼部進行給藥，然后根據體內環境因素的不同，發生相轉變，在眼部轉化為凝膠態，黏度大大增加，進而可以延長其在球表面的滯留時間。由于眼部pH或離子等因素具有不穩定性，研究者們常選擇溫度敏感型凝膠作為藥物載體。制備左卡尼汀溫敏原位凝膠用于治療眼干燥癥，并采用熒光素鈉來觀察此系統對藥物眼部滯留時間的影響。結果顯示，左卡尼汀溫敏原位凝膠以滴眼液的形式滴入兔眼后，在27℃時黏度突然增大，此外，給藥后發現角膜表面的連續熒光層消失的時間為25min，即滯留時間約為25min，是溶液劑的5倍左右。

2.4液晶納米粒

液晶納米粒是由一定濃度的兩親性脂質在水中自組裝分散形成的納米粒，載藥范圍廣，具有黏附特性，可以提高藥物穩定性，延長藥物釋放，增加其在眼部的滯留時間。有研究開發了一種新型液晶納米粒用于粉防己堿的眼部遞送，使用無創熒光成像系統評價其眼前滯留性能，并應用微透析技術進行房水藥動學研究。結果顯示，液晶納米制劑的眼前保留時間明顯長于溶液。

近些年來，新材料和新劑型在眼部疾病的治療中不斷涌現，展現出優異的藥物遞送能力，克服了很多傳統制劑存在的弊端，已經成為國內外研究熱點。為提高藥物在眼部的生物利用度，研究者主要關注于延長藥物在眼球表面的滯留時間、增加藥物的眼組織滲透性和提高靶組織的藥物濃度等。其中改善藥物在眼部的滯留性主要有2個方面：其一是使用黏膜黏附材料修飾制劑，延長藥物在角膜前區域的停留時間；其二是開發黏膜黏附藥物載體來改善藥物的輸送，二者對未來有效治療眼病都具有很大的潛力。相信隨著眼部滯留性研究的深入，同時基于對劑型設計、藥物技術和給藥系統等多方面的不斷改進，將會在臨床應用中打開新的局面。

參考文獻：

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作者簡介：沙羅，中藥研發工作者，現就職于國內某大型藥物研發公司，致力于中藥新藥的研究開發。