ASBT抑制劑maralixibat關鍵3期臨床成功，進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患者或添新選擇

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近日，Mirum Pharmaceuticals宣布Livmarli（maralixibat）治療進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）的關鍵3期臨床試驗MARCH取得積極頂線結果：與安慰劑組相比，maralixibat治療組所有PFIC亞型的患者，在主要與次要終點，均獲得了高度的統(tǒng)計學意義上的改善（主要終點為與基線時相比瘙癢嚴重程度的改善，次要終點是與基線相比的血清膽汁酸水平）。此外，在6個月時，maralixibat組患者的總膽紅素水平及生長速度，與安慰劑組患者相較，均有顯著改善。

Maralixibat是一種口服選擇性頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（即ASBT，又稱回腸膽汁酸轉運體（IBAT），存在于小腸內(nèi)，介導腸內(nèi)膽汁酸的吸收，并幫助其循環(huán)回肝 臟）抑制劑，通過抑制ASBT，使更多膽汁酸從糞便中排出，降低全身膽汁酸水平，從而有可能減少膽汁酸介導的肝損傷以及相關影響和并發(fā)癥。2021年9月，該藥被FDA批準用于治療1歲及以上Alagille綜合征（ALGS）患者膽汁淤積性瘙癢癥，成為FDA批準的首 款治療ALGS患者膽汁淤積性瘙癢藥物。為了獎勵Mirum Pharmaceuticals在罕見病新藥研發(fā)方面做出的突出貢獻，F(xiàn)DA授予了Mirum Pharmaceuticals一張罕見兒科疾病優(yōu)先審查憑證（PRV）。

2021年4月，北海康成與 Mirum Pharmaceuticals簽訂許可協(xié)議，獲得Maralixibat在大中華區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化授權。目前，該藥治療1歲及以上Alagille綜合征患者膽汁淤積性瘙癢的上市申請正在國內(nèi)接受優(yōu)先審查，

進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）是一組在新生兒時期或者1歲內(nèi)發(fā)病，以嚴重肝內(nèi)膽汁淤積為主要特征，在兒童期或者青春期可因肝衰竭而導致死亡的常染色體隱性遺傳性疾病。據(jù)統(tǒng)計，PFIC患病與性別無關，呈世界性分布，全球發(fā)病率約1/5萬~1/10萬。根據(jù)致病基因的不同，PFIC分為1~6型，分別由ATP8B1，ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4及MYO5B基因突變導致。常見的為PFIC1-3，其中PFIC2亞型約占PFIC患者群體的60%，而PFIC2是由ABCB11基因突變引起的，該基因通常編碼一種膽汁鹽輸出泵（BSEP）蛋白，將膽汁酸從肝 臟中排出。

大多數(shù)PFIC患者在10歲前會發(fā)生肝硬化和肝功能衰竭，幾乎所有PFIC患者都需要在30歲前接受治療。目前，PFIC無法完全治愈，PFIC患者的標準護理僅限于侵入性手術，包括肝移植。

2021年7月，PFIC患者迎來首 款治療藥物Bylvay (odevixibat，A4250)。Bylvay由Albireo Pharma研發(fā)，其活性成分是odevixibat也是一種首 創(chuàng)強效選擇性、非系統(tǒng)性IBAT）抑制劑，2021年7月先后在歐洲和美國被批準用于治療PFIC所有亞型。

此外，目前全球還有幾款在研PFIC新療法，如VTX-803和QBT-002。其中VTX-803是一款針對PFIC3型的基因療法，借助腺相關病毒載體攜帶密碼子優(yōu)化過的ABCB4基因，在肝 臟表達MDR3蛋白，以逆轉PFIC3，目前該藥已經(jīng)在動物模型中展現(xiàn)出療效，2020年6月該藥被FDA授予治療PFIC3型的孤兒藥資格認定。PFIC3型是一種與ABCB4基因突變有關的PFIC。ABCB4基因編碼MDR3磷脂轉運體，其基因突變會導致膽道磷脂分泌受損，而膽道磷脂分泌受損則會削弱膽小管中疏水性膽鹽的去垢作用，引起致命性PFIC。PFIC3通常直到嬰兒期后期或兒童早期才被診斷，少量疾病甚至在兒童后期被發(fā)現(xiàn)。QBT-002是一款小分子化學藥物，2020年10月被FDA授予治療PFIC的孤兒藥資格。

提到ASBT抑制劑，GSK也有一款，即linerixibat，該藥被開發(fā)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）膽汁郁積性瘙癢，目前已進入3期臨床。此外，上述Albireo Pharma曾于2020年終止ASBT抑制劑Elobixibat用于NASH的臨床研究，此舉是因為該藥在2期臨床中對于其他NASH的主要指標改善并不明顯。值得一提的是，Elobixibat最初由阿斯利康研發(fā)，后由Albireo Pharma（2008年從阿斯利康分拆出來）和EA Pharma合作開發(fā)，2018年1月獲日本PMDA批準治療慢性便秘，由EA Pharma、衛(wèi)材和持田制藥在日本銷售。