【全球新要聞】最快破$10億ADC藥物？乳腺癌“神藥”威力再顯，誰能與Enhertu一戰？

近日，第一三共發布了二季度財報，其與阿斯利康合作的重磅ADC藥物Enhertu（DS-8201）上半年銷售額795億日元，約合5.68億美元（140日元兌1美元），更上調了全年業績，預測Enhertu 22年全球銷售額將達到1952億日元（13.93億美元）。

圖1 Enhertu的各地區銷售情況

來源：二季度報（十億日元）

(資料圖)

據不完全統計，目前上市的14款ADC藥物中，只有Seagen/武田的Adcetris和羅氏的Kadcyla，在去年的全球銷售額超過10億美元。

Seagen/武田的Adcetris，突破10億美元的銷售大關，用時將近10年；羅氏Kadcyla則用了5年時間，而乳腺癌神藥Enhertu（DS-8201）或將僅僅只用兩年時間。

最快破$10億ADC藥物？乳腺癌“神藥”Enhertu究竟有何魅力，誰能與HER2 ADC一戰？

乳腺癌“神藥”威力再顯

Enhertu是阿斯利康和第一三共聯合開發的一款靶向HER2的抗體藥物偶聯物，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內。

圖2 Enhertu的組成

來源：說明書

具備4大優點：

更高的載藥量：運用獨特的疏水性連接子與半胱氨酸殘基定點偶聯技術，降低了ADC的疏水性，T-DXd（Enhertu）每個抗體可以攜帶7-8個DXd分子。藥物與抗體比率（DAR）高于T-DM1（Kadcyla）的3-4。

圖3 T-DXd相較于T-DM1的優勢

來源：華創證券

彈頭選擇：DXd與微管抑制劑相比，其毒 性更強，半衰期更短，毒素在人體內存留的時間更短

linker設計：T-DXd的疏水性四肽linker可以被腫瘤細胞中高表達的溶酶體酶降解從而釋放DXd，并可避免藥物聚合。

另外，DXd具有較高的膜穿透性，釋放后的DXd可以穿透至鄰近腫瘤細胞，通過“旁觀者效應”發揮殺傷作用。

2019年3月，阿斯利康和第一三共簽訂全球合作開發和商業化協議，以首付款13.5億美元+潛在里程碑55.5億美元的金額大筆獲得Enhertu。

這次的交易總額達到69億美元，作為回報阿斯利康將與第一三共平等的分享日本以外的全球利潤，對阿斯利康來說這是其擴大腫瘤學影響的一場豪賭。

現在看來是值得。

三季報中提到隨著新適應癥的獲批以及市場滲透率增長，Enhertu銷售必將實現穩定增長。

圖4 Enhertu適應癥獲批進度和主要地區銷售情況

來源：二季度報

●乳腺癌

乳腺癌患者中根據癌細胞表達的受體類型可分為三類：HER2陽性、HR陽性/HER2陰性、和三陰性（ER-PR-HER2-）乳腺癌。

其中HER2陽性乳腺癌患者占比約20%，首選療法是HER2靶向治療，已有多款HER2靶向藥物獲批。

HER2陰性患者(約占80%)治療選擇相對有限，HER2低表達的乳腺癌患者占比約50%。

●HER2陽性乳腺癌

2019年12月FDA批準Enhertu用于治療接受過2種或以上抗HER2療法治療的無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。

Enhertu與大名鼎鼎的ADC藥物Kadcyla頭對頭試驗的基礎上被FDA獲批，根據發表在NEJM的研究顯示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla的12個月PFS率為75.8%vs 34.1%；12個月OS率為94.1%vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla的ORR為79.7%vs 34.2%，可見Enhertu在頭對頭研究中展現出遠超Kadcyla的療效。

2022年5月FDA批準Enhertu用于治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，這些患者曾經接受過一種抗HER2靶向療法的治療。

●HER2低表達乳腺癌

2022年8月FDA批準Enhertu用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（免疫組化[IHC]1+或2+/原位雜交[ISH]陰性）乳腺癌成人患者。

其中HER2低表達的乳腺癌患者占比約50%，治療手段有限以化療手段為主。Enhertu成為首 個在HER2-low的人群中做出生存優勢的HER2靶向治療，這有望重新定義HER2-low乳腺癌治療。

FDA的批準是基于DESTINY-Breast04 III期試驗的結果。

在該試驗中，與醫生選擇的化療相比，Enhertu將激素受體陽性（HR+）或激素受體陰性(HR-)的HER2低表達轉移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了50%，PFS：9.9月對比5.1個月（HR：0.50；95%CI 0.40-0.63；p<0.0001）。接受Enhertu治療的患者的OS為23.4個月，而化療組為16.8個月，Enhertu與化療相比將死亡風險降低了36%(HR 0.64;95%CI 0.49-0.84;p=0.001).

●?胃癌

2021年1月FDA批準Enhertu用于治療HER2陽性轉移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者，是第一個被批準治療HER2陽性胃癌的ADC藥物。

Enhertu在美國和日本的胃癌適應癥批準，均基于開放標簽、隨機2期DESTINY-Gastric01試驗的結果。研究中，患者（先前接受過2種或多種方案（包括5-FU、含鉑化療、曲妥珠單抗）但病情進展）以2:1的比例隨機分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究調查員選擇的化療（紫杉醇或伊立替康單藥治療），每三周一次。結果顯示，Enhertu組的ORR為51.3%（95%CI:41.9-60.5%）、化療組為14.3%（95%CI:6.4-26.2%）。在一項預先指定的中期分析中，Enhertu組與化療組相比死亡風險降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu組的中位OS為12.5個月、化療組為8.4個月。

●肺癌

2022年8月，FDA批準Enhertu用于治療攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉移性NSCLC患者。這也是FDA批準治療HER2突變NSCLC的首款藥物。加速批準的療效基于DESTINY-Lung02?；颊撸ɑ加胁豢汕谐蜣D移的HER2突變非鱗狀非小細胞肺癌，并在先前的全身治療后疾病進展）通過靜脈輸注接受Enhertu 5.4mg/kg，每3周一次，直到出現不可接受的毒 性或疾病進展。試驗結果顯示客觀緩解率為58%，中位緩解持續時間為8.7個月。

誰能與Enhertu一戰？

在全球以企業主導的ADC藥物臨床研發共約350項，中國約166項，占比約為47%，全球在研ADC藥物的靶點前三分別為HER2、TROP2和CLDN18.2。

HER2是目前全球ADC藥物開發的頭號靶點，全球有接近50款已上市或在研的靶向HER2的ADC藥物，其中有3款已經獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla、第一三共的Enhertu還有首 款國產ADC藥物榮昌生物的RC48（維迪西妥單抗）。

在國內市場，HER2同樣是ADC研發的頭號靶點，Claudin-18.2、Trop-2等靶點的競爭亦非常激烈，從研發進度上來看目前國內的企業研發的ADC藥物多數處于早期研究，進展較快的集中于HER2和TROP2等靶點。

圖5 全球和中國ADC藥物臨床階段各靶點占比

來源：東吳證券

在國內，榮昌生物自主研發的HER2ADC維迪西妥單抗已經獲批上市用于治療胃癌和尿路上皮癌，還在就治療多種實體瘤進行臨床試驗，如乳腺癌、非小細胞肺癌、膽道癌、婦科惡性腫瘤、晚期黑色素瘤等。除此之外，恒瑞的SHR-A1811、東曜藥業的TAA013等也已經進入3期臨床……

小結

ADC藥物現在是生物醫藥醫藥領域最為火熱的賽道之一，Enhertu的大賣必將該賽道的競爭推向白熱化，DS-8201的降維打擊不僅讓T-DM1膽戰心驚，后面一眾跟進的企業想要在DS-8201的絞殺下分一杯羹更是談何容易。

去年百奧泰最終宣布停止ADC項目BAT8001，Ambrx Biopharma宣布考慮到HER2靶點的競爭格局，將HER2 ADC ARX788移出內部研發管線，雖然將與合作伙伴新碼生物繼續合作推動ARX788的開發，但是能夠在頭對頭試驗中勝出結果未可知。

這些故事給所有后來者都敲響了警鐘。

目前來看，無論是全球還是中國在整個ADC領域都存在適應癥和靶點扎推的現象，HER2靶點更是成為焦點，DS-8201的優異表現讓所有HER2 ADC賽道的玩家都如坐針氈，在ADC領域誰有能力與之一戰，我們拭目以待!

參考資料

1.ADC爆發，半年營收翻倍，阿斯利康......

2.剛剛！重磅ADC藥物DS-8201，獲NMPA受理，AZ為它花了69億美元！

3.69億美元！阿斯利康與第一三共達成腫瘤學戰略合作，開發靶向HER2的抗體藥物偶聯物DS-8201。

4.第一三共將在2022年ESMO年會上介紹DXd ADC產品組合，全力推動腫瘤領域進展

5.第一三共二季度報、華創證券、東吳證券、國金證券、FDA等網上公開資料。