PD-1的差異化探索之路，下一站可能是醫(yī)美

創(chuàng)新藥研發(fā)沒有終點(diǎn)，老藥新用一直是研究熱門方向，出彩的故事比比皆是。

醫(yī)學(xué)界對于創(chuàng)新路徑的不斷探索、思考，顛覆性的故事必然會越來越多。

(資料圖片)

比如，以大卷特卷聞名的PD-1，如今就被用于治療乙肝、艾滋病、做顯影劑的開發(fā)。你卷任你卷，只要思想不滑坡，方法總比困難多。

未來，PD-1的研發(fā)領(lǐng)域可能還包括醫(yī)美。

11月2日，《Nature》上發(fā)表的一篇文章題為《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》的文章，講述了PD-1抑制劑在抗衰老治療上的潛力。

如果這一初步研究，最終能通過臨床研究論證。那么PD-1抑制劑的潛在天花板，或許又會不一樣了。

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衰老細(xì)胞可能也會“迷惑”PD-1

在我們體內(nèi)，衰老細(xì)胞日積月累。

雖然在DNA損傷和其他作用機(jī)制下，衰老細(xì)胞生長停滯、不再復(fù)制，但它們依然還在消耗著人體的能量。并且，它們還能帶來負(fù)面效果，比如引發(fā)局部炎癥對機(jī)體造成傷害。

總體來看，這些衰老細(xì)胞簡直就是吸血鬼，消耗人體資源，不干活也就算了還要搗亂。

實(shí)際上，正常情況下衰老細(xì)胞會被免疫系統(tǒng)清除，但現(xiàn)實(shí)卻截然相反，顯然是哪里出了問題。

遺憾的是，目前我們對于人體如何清理衰老細(xì)胞機(jī)制的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。也就是說，以現(xiàn)在我們對于衰老機(jī)制的認(rèn)知水平，還找不到解決之道。

但探索從未停止。針對這一問題，東京大學(xué)的兩個研究小組合作開展了科研工作，他們將目光放在細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)PD-1上。

大家都知道，我們身體里都有“衛(wèi)士”——免疫細(xì)胞。當(dāng)外來病原體入侵時，免疫細(xì)胞會保護(hù)我們，它能立刻識別并啟動殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。

PD-1和PD-L1（2）可以理解為免疫系統(tǒng)識別自己人的“秘鑰”。免疫細(xì)胞手握“PD-1”，人體正常細(xì)胞則握有“PD-L1”，當(dāng)PD-1與PD-L1（2）結(jié)合，免疫系統(tǒng)便不會發(fā)起攻擊。

腫瘤細(xì)胞就是利用了這一機(jī)制，在表面表達(dá)PD-L1（2）來躲避免疫細(xì)胞的追殺。

在衰老細(xì)胞清除機(jī)制的研究過程中，研究人員之所以把目光放到PD-1上，是因?yàn)樗麄儾聹y，衰老細(xì)胞可能也會通過表達(dá)PD-L1的方式，“迷惑”免疫細(xì)胞。

那么，這一猜想是如何得出的？究竟靠不靠譜？

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猜想得到初步證實(shí)

根據(jù)研究結(jié)果來看，這一猜想或許并不離譜。

研究人員在細(xì)胞和小鼠模型中，分析了幾種免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1是唯一在衰老細(xì)胞中顯著增多的免疫檢查點(diǎn)蛋白。

因此，他們推測衰老細(xì)胞會通過表達(dá)PD-L1，以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。

為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究人員在小鼠上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著小鼠的年齡增長，小鼠細(xì)胞肺、肝、腎中PD-L1的陽性細(xì)胞也在增加。

這就很可疑了。正如上文所說，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1使得疫系統(tǒng)放松檢查。那么，衰老細(xì)胞表達(dá)的PD-L1是否會起到同樣的作用呢？

研究人員的假設(shè)是，衰老的細(xì)胞可以利用同樣的方式逃避免疫檢查，使得衰老的細(xì)胞逐漸積累。

事實(shí)似乎也是如此。通過實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1陰性細(xì)胞對T細(xì)胞免疫監(jiān)視敏感，而PD-L1陽性的細(xì)胞卻對此有抵抗力：

即可以成功逃脫免疫監(jiān)視，即使是在機(jī)體出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）的情況下。

所謂SASP，是人體清除衰老細(xì)胞的正常機(jī)制，衰老的細(xì)胞會通過釋放多種炎性細(xì)胞因子，最終讓其進(jìn)入免疫細(xì)胞的監(jiān)控范圍。

在人體機(jī)制放大招的情況下，衰老細(xì)胞依然能夠躲過一劫，PD-L1顯然起到了“功不可沒”的作用。

那么，PD-1抑制劑能否逆反這一過程？答案似乎是肯定的。

當(dāng)研究人員給小鼠注射PD-1抑制劑后，小鼠體內(nèi)p16+（衰老細(xì)胞標(biāo)志物）細(xì)胞總數(shù)，以及衰老細(xì)胞群中PD-L1+細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。此外，小鼠體內(nèi)各種與衰老相關(guān)的表型，也得到了改善。

這幾項實(shí)驗(yàn)下來，無疑把方向指向：PD-1抑制劑，或許是一款有潛力的抗衰老治療藥物。

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創(chuàng)新藥研發(fā)沒有終點(diǎn)

腫瘤神藥PD-1能否變身抗衰老神藥，還有待更多的臨床研究去證明。

畢竟，在醫(yī)藥研發(fā)世界中，從理論到實(shí)踐的過程向來充滿坎坷，且研究周期是一個“盲盒”，誰也不知道什么時候能夠成功。

但不管怎么說，這無疑為PD-1的未來，增添了更多可能性。

當(dāng)前，國內(nèi)PD-1抑制劑的內(nèi)卷程度無需多言，獲批上市PD-1/PD-L1已超過10款，且還有數(shù)家PD-（L）1排著隊等待上市。

在極 致的內(nèi)卷之下，PD-1的想象空間不斷縮小：從千億市場，逐漸縮減至百億市場。

在當(dāng)下，這直接影響了恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物等藥企的業(yè)績表現(xiàn)，更讓復(fù)宏漢霖、樂普生物等后來者的PD-1管線失去想象空間。

正因此，各家藥企都在對PD-1抑制劑進(jìn)行差異化探索創(chuàng)新，已尋找新的增量，包括治療乙肝、艾滋病，甚至做顯影劑等。

如果PD-1抑制劑的未來還包括抗衰老，毫無疑問會在擁擠的PD-1市場撕開了一道新的想象空間。

這一點(diǎn)，可以參考神藥GLP-1受體激動劑的經(jīng)歷，從糖尿病治療藥物到減肥藥物，GLP-1受體激動劑市場規(guī)模實(shí)現(xiàn)了躍遷。

不管PD-1抑制劑能否走向醫(yī)美市場，醫(yī)學(xué)界對于創(chuàng)新藥物的不斷探索、思考的過程，都十分值得肯定。

創(chuàng)新藥的研發(fā)，從來沒有結(jié)束的時刻。即便藥物成功上市，也并不意味著我們對于這一藥物完全了解。

無論何時，我們對于創(chuàng)新藥研發(fā)，都應(yīng)該保持謙卑的精 神，永遠(yuǎn)保持好奇、持續(xù)探索，這樣才有可能充分挖掘藥物差異化潛力，創(chuàng)造更多重磅炸 彈藥物。