當(dāng)前資訊!地圖樣萎縮新藥研發(fā)：坎坷中前進，兩款新藥已報產(chǎn)

【資料圖】

地圖樣萎縮(GA)是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的一種晚期形式，因感光器、視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 和下方脈絡(luò)膜毛細血管的喪失所致，可導(dǎo)致視覺功能進行性和不可逆轉(zhuǎn)喪失。GA病因復(fù)雜，已知的相關(guān)因素包括持續(xù)氧化應(yīng)激、慢性炎癥、基因和環(huán)境因素。

隨著世界人口不斷老齡化，GA將成為老年人視力損害的頭號殺手。GA導(dǎo)致10-20%的AMD失明，影響全球500多萬人。75-84歲人群中有1.3%患有GA，90歲后增加到近22%。GA是視網(wǎng)膜疾病中剩余的最 具挑戰(zhàn)需求之一，全球還沒有批準任何療法。

目前，全球已出現(xiàn)多款在研GA療法。其中pegcetacoplan是全球首 款報產(chǎn)的GA療法，它是一種靶向補體C3的聚乙二醇化雙環(huán)肽療法，2021年5月被FDA批準用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。今年7月，F(xiàn)DA受理pegcetacoplan治療AMD繼發(fā)性GA的sNDA，并授予該申請優(yōu)先審查，PDUFA日期定為2022年11月26日。但由于后來遞交的III期臨床DERBY和OAKS的24個月療效數(shù)據(jù)被認為是對NDA的重大修訂，pegcetacoplan的PDUFA日期被延長至2023年2月。

Zimura是第二款報產(chǎn)的GA療法。Zimura是一種旨在抑制補體C5蛋白的聚乙二醇化RNA適配體，通過抑制補體因子C5的切割和末端片段C5a和C5b的形成，來減少調(diào)控炎癥的多種蛋白的激活并減緩視網(wǎng)膜色素上皮細胞RPE變性，從而緩解GA-AMD疾病的進展。11月3日，Iveric Bio宣布向FDA滾動提交該藥用于治療AMD繼發(fā)GA的NDA。

然而，補體療法在GA領(lǐng)域的進展并不順利。其中pegcetacoplan的兩項III期臨床DERBY和OAKS的最新數(shù)據(jù)顯示：治療第24個月時，pegcetacoplan對AMD繼發(fā)GA患者的視覺功能改善沒有任何益處。此外，今年10月，NGM Bio抗C3抗體NGM621治療AMD繼發(fā)GA的一項II期臨床慘遭失敗：在治療52周內(nèi)，接受NGM621治療每4周1次和每8周1次的患者的GA病變面積的變化率分別降低了6.3%（P=0.435）和6.5%（P=0.422），與安慰劑組相比均無統(tǒng)計學(xué)意義的差異。2021年6月，Gemini Therapeutics宣布其玻璃體內(nèi)注射重組人補體因子H(CFH)GEM103在繼發(fā)于干性AMD的GA患者中進行的IIa期ReGatta研究中，無法減緩GA的進展。

此外，GA在研療法還包括基因療法，如GS030、HMR59和GT005。其中GS030是一款光遺傳學(xué)基因療法，使用優(yōu)化的腺相關(guān)病毒（AAV）載體，將編碼光敏視蛋白ChrimsonR的遺傳指令送入患者視網(wǎng)膜中央凹的神經(jīng)節(jié)細胞，之后患者再使用專有的光刺激護目鏡，將正確波長和強度的光投射到視網(wǎng)膜上，激活光敏蛋白，讓神經(jīng)節(jié)細胞將信號發(fā)送給大腦。HMR59是一次性的門診眼球玻璃體內(nèi)注射療法，通過增強視網(wǎng)膜細胞制造可溶型CD59的能力發(fā)揮作用（CD59是一種保護視網(wǎng)膜免受人體補體免疫反應(yīng)損傷的蛋白質(zhì)，在AMD患者體內(nèi)通常含量較低）。GT005是一種基于AAV2的一次性在研基因療法，旨在通過增加CFI蛋白的產(chǎn)生，恢復(fù)過度活躍的補體系統(tǒng)（免疫系統(tǒng)的一部分）平衡，通過視網(wǎng)膜下給藥用于治療繼發(fā)于AMD的GA（CFI蛋白調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的活性，補體過度激活可導(dǎo)致?lián)p傷健康組織的炎癥，與AMD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)）。

眼科疾病是藥企布局的黃金賽道，尤其是羅氏。今年10月，羅氏在公布第三季度業(yè)績時將Galegenimab的II期研究從管線中剔除，而此決定時由于風(fēng)險/獲益比不支持進一步研究。Galegenimab是一種HtrA1抗體片段，2019年6月開啟針對AMD繼發(fā)GA的II期研究GALLEGO。然而，這并不是羅氏第一次在GA領(lǐng)域栽跟頭，2018年其補體因子D抑制劑Lampalizumab治療AMD繼發(fā)GA的III期試驗慘遭失敗。不過羅氏并沒有打算推出GA新藥研發(fā)，其研發(fā)管線中還有一款GA新藥，即RG6147，它能夠有效抑制HtrA1的活性，目前處于II期臨床（HtrA1是一種可能與老年性黃斑變性進展有關(guān)的酶，它誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)蛋白的分解和消除，導(dǎo)致光感受器、視網(wǎng)膜色素上皮和Bruch膜脈絡(luò)膜萎縮。而且，HtrA1還可能影響視覺周期，以及感光細胞和RPE細胞生存所需的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性）。

此外，值得一提的時，近年來圍繞GA療法大型跨國藥企達成數(shù)項交易。例如2018年10月，羅氏與Ionis 達成合作，共同開發(fā)IONIS-FB-LRx治療補體介導(dǎo)的疾病（包括GA）。2020年12月，強生收購Hemera生物科學(xué)公司基因療法HMR59的專利權(quán)。2021年12月，羅氏與Lineage Cell Therapeutics簽訂全球獨家合作和許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞療法OpRegen治療眼部疾病，包括AMD伴隨GA。2021年12，諾華以8億美元的預(yù)付款和高達7億美元的潛在額外里程碑付款收購Gyroscope Therapeutics。