天天快資訊丨抗抑郁藥維拉唑酮（Vilazodone）公斤級(jí)制備工藝的開(kāi)發(fā)

鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）是Trovis制藥公司開(kāi)發(fā)的一款選擇性、可口服的5-羥色胺再攝取抑制劑和部分5-HT1A受體激動(dòng)劑（雙重機(jī)制）。其抗抑郁作用主要來(lái)自于對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用，而它內(nèi)在的5-HT1A受體部分激動(dòng)作用，使其在理論上可對(duì)抗SSRI（五羥色胺再攝取抑制劑）類藥物開(kāi)始使用時(shí)的5-羥色胺水平的短暫下降，加快起效時(shí)間。美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）2011年1月批準(zhǔn)該藥物用于重度抑郁癥的治療。隨著市場(chǎng)需求不斷擴(kuò)大，研發(fā)人員一直在致力于該藥物分子的合成工藝改進(jìn)。

圖1 鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）合成策略

(資料圖)

如圖1所示，鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）的目前文獻(xiàn)報(bào)道主要有兩種策略，即通過(guò)Friedel-Crafts酰基化或者Fischer吲哚合成。Friedel-Crafts酰基化策略使用保護(hù)的或無(wú)保護(hù)的5-氰基吲哚1和4-氯丁酰氯2發(fā)生酰化反應(yīng)得到I，然后5-（哌嗪-1-烷基）苯并呋喃-2-羧酸衍生物II與化合物I反應(yīng)得到活性藥物成分（API）維拉唑酮。Fischer吲哚合成則是以4-氰苯基鹽酸肼3為原料，和6-羥基己醛4反應(yīng)得到化合物I，該策略使用的6-羥基己糖4制備條件非常苛刻，原料3及其衍生物也存在潛在遺傳毒 性，所以該策略不適合于放大規(guī)模制備產(chǎn)品。

圖2 Friedel-Crafts酰基化策略代表性工藝路線

圖2展示了維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）的Friedel-Crafts酰基化合成策略代表性工藝路線。主要包括Friedel-Crafts酰基化（B）、還原反應(yīng)（C）、取代反應(yīng)（D）、水解反應(yīng)（E）和酰胺化反應(yīng)（F）5個(gè)轉(zhuǎn)化步驟。但該工藝策略存在兩個(gè)低產(chǎn)率的步驟：Red-Al還原酮（產(chǎn)率26%）；和在碳酸鉀、三甲胺條件下的哌嗪片段7·HCl親核取代反應(yīng)（產(chǎn)率32%）。經(jīng)過(guò)后續(xù)酯水解、酰胺化后，維拉唑酮的總收率僅為3.5%（由7·HCl計(jì)算），并且在制備過(guò)程中會(huì)有多種雜質(zhì)生成。為此，近期有研究人員對(duì)該工藝進(jìn)行了近一步優(yōu)化。

圖3 鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）制備新工藝

鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）新型制備工藝如圖3所示，該工藝從哌嗪片段7·HCl出發(fā)，首先將酯以高收率（91%）轉(zhuǎn)化為酰胺12，酰胺12與保護(hù)吲哚衍生物6a在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物13；然后，在氫氧化鈉堿性條件下脫去Ts保護(hù)基團(tuán)，并經(jīng)過(guò)鹽酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）。

臨床研究顯示，維拉唑酮口服與安慰劑相比有較好的抗抑郁效果，其具有耐受性好、不良反應(yīng)輕微的特點(diǎn)，特別是相比于其他五羥色胺再攝取抑制劑，該藥物對(duì)性功能影響較小甚至有改善作用。通過(guò)上述優(yōu)化工藝，研究人員實(shí)現(xiàn)了鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）單次公斤級(jí)制備（1.05Kg），總收率達(dá)71%（由7·HCl計(jì)算），并將雜質(zhì)控制在了限度范圍之內(nèi)，為滿足鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride）的市場(chǎng)需求提供了強(qiáng)有力的保障。

參考文獻(xiàn)：

1.Development of a Robust and Scalable Process for the Large-Scale Preparation of Vilazodone, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 10, 2855-2863;

2.維拉唑酮在臨床的應(yīng)用狀況[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(09):862-864.