9年前，韓國，春夏之交。
天氣格外善變，時而雨水侵襲，時而陽光滿面。
(資料圖片僅供參考)
一場關于代謝疾病及減肥藥的學術研討會，在韓國李吉女癌癥與糖尿病研究所召開。
來自韓國嘉泉大學附屬醫院的一位女教授開門見山的說：減肥藥要么效果差，要么副作用太大，沒有真正意義上的減肥良藥。
9年后，她一定沒想，隨著GLP-1R激動劑和安進AMG133的出現，打破了這一僵局。
GLP-1R激動劑
重磅炸 彈來襲
近年來，GLP-1受體激動劑類藥物是降糖藥物開發的一個熱點方向，而GLP-1R的潛在減重效果是在減肥市場需求旺盛，具有優勢效果的安全減重藥物將成為下一款重磅炸 彈。
圖1 GLP-1機理研究和藥物研發的里程碑
圖源：參考資料1
今年9月，諾和諾德的GLP-1R激動劑多肽司美格魯肽注射液（索馬魯肽預充注射筆，諾和泰）上市，輔助飲食和運動以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，每周只須自己在家皮下注射1次。
至此，國內上市的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R)激動劑達到8款（短效/速效三款：貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽；長效五款利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格魯肽），市場競爭愈發激烈。
針對以2型糖尿病為首的代謝類疾病，僅在2021年度，GLP-1R激動劑利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽三大王牌就入賬約150億美元全球銷售額。
而在此之后的二代藥物如今已經崛起，以禮來替西帕肽頭對頭司美格魯肽大獲成功為標志。
今年7月，信達生物發布公告，公司GLP-1R/GCGR（胰高血糖素樣肽-1受體/胰高血糖素受體）雙重激動劑mazdutide(研發代號：IBI362)在中國2型糖尿病受試者中的一項多中心、隨機、安慰劑/度拉糖肽對照的II期臨床研究達到主要終點。
IBI362(mazdutide)是公司從禮來制藥引進的調節糖代謝的新一代藥物。
圖2 GIP和GLP-1在各個組織器官的代謝情況
圖源：參考資料7
此外，華東醫藥在7月宣告，全資子公司提交的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得受理。在此次華東醫藥提交新適應癥申請以前，國內已經有GLP-1受體激動劑超適應癥用于減肥的現象存在。
史上超強的“減肥藥們”
好消息頻頻傳來，尤其是本月。
近日，安進在AHA大會減肥新藥AMG133以每月一次的給藥頻率臨床一期實驗展現出的減重效果潛在優于禮來替西帕肽和諾和諾德的司美格魯肽的減重療效，引起廣泛關注（參考圖3）。
對于BMI 30~40的超重患者，AMG133每四周給藥一次，經過3次12周的治療，低劑量組體重降低7.19%，高劑量組體重降低14.52%，安慰劑組體重增加1.49%。
沒有觀察到明顯的副作用，大部分副作用為輕度、暫時性的。
圖3 安進有關AMG133會議發表資料
雖然只是小樣本1期臨床數據、也非頭對頭臨床，但其初步療效超過了替西帕肽和司美格魯肽；相較于每周一次給藥，每月一次給藥優勢也相當顯著。
當然，最終二期和三期臨床試驗能否也能獲得這樣優異的數據，還需要拭目以待。
表 1 目前四款降糖減肥藥物的開發情況及減重效果
圖源：作者整理
胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑被批準用于治療2型糖尿病和肥胖癥。
它們在血糖控制和減肥方面有了顯著改善，同時對有心血管疾病風險或先前存在心血管疾病的人進行心臟保護。
盡管大分子多肽藥物在治療糖尿病方面有效，但小分子可能更具有一些優勢。它們在血液中吸收效果更好，制造成本更低。
因此，包括輝瑞，禮來和vTv Therapeutics在內的幾家公司正在為小分子GLP-1受體激動劑付出努力進行口服小分子雜環GLP-1受體激動劑藥物研發。
目前，除2019年9月美國上市的口服索馬魯肽為一天一次片劑，其他均為注射給藥。
表2 目前臨床試驗中或文獻報道的小分子GLP-1R激動劑
圖源：參考資料2
今年九月，華東醫藥宣布全資子公司與韓國Daewon Pharmaceutical就TTP273在韓國的開發、生產及商業化達成戰略合作。
TTP273是一款口服小分子非肽GLP-1受體激動劑，用于治療2型糖尿病。華東醫藥2017年從美國vTv Therapeutics公司授權包括中國和韓國在內的16個亞太國家和地區的獨家開發、生產和商業化權益。
TTP273有望達到與目前已上市GLP-1注射藥物相當的治療效果，同時減少胃腸道不良反應，并提高患者的依從性。TTP273目前正在中國大陸和臺灣地區進行多中心2期臨床試驗。
除了GLP-1R激動劑，葡萄糖激酶激活劑也備受矚目，10月8日，華堂寧獲得國家藥品監督管理局的上市批準，用于兩個適應癥，即單獨用藥治療未經藥物治療的2型糖尿病患者，或者在單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，與二甲雙胍聯合使用，治療成人2型糖尿病。
華堂寧是一款全新機制、異位變構功能的葡萄糖激酶激活劑，作用于胰島、腸道內分泌細胞以及肝 臟等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點，修復GK功能，重塑血糖穩態自主調節。依靠提升人體自身葡萄糖的處置能力，從而解決血糖失穩態這一臨床問題。
小結
以前，有效的減肥方法是胃轉流手術。
據統計，一般的藥物或管住嘴邁開腿減重，平均可減去大約5-10％的體重，胃內氣球約能減重10-15％，胃繞道手術則為25-35％。
但如今，司美格魯肽減重約15%，減重手術的1-2年減重效果在25-30%，禮來替西帕肽GLP-1/GIP雙通道激動劑達到20%左右的減重幅度，約有1/3的患者達到了25%以上的減重，幾乎達到了手術效果。
以GIP/GLP1-R雙效激動劑為代表的新一批降糖減肥藥的陸續上市給患者帶去健康。
但是，減肥不能只看有效的一面，卻選擇性地無視有害的另一面。
將GLP-1類藥物炒作成減肥藥應該引起警惕，因為在這一過程中，處方藥存在被濫用的風險，一些人或因為減肥而因小失大，而那些真正需要使用此類藥物的患者也可能會面臨缺藥的窘境。以索馬魯肽口服為例，副作用包括消化道不適：便秘腹脹腹瀉惡心，還有低血糖癥狀需要特別注意。
參考資料：
1 脂聯素代謝研究相關介紹https://www.biovendor.com/adiponectin--metabolic-messenger
2 小分子GLP-1R激動劑結構分析論文https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7784854/
3 GLP-1R自然子刊綜述https://www.nature.com/articles/s42255-020-00327-x
4 信達生物糖尿病新藥2期新聞 https://wallstreetcn.com/articles/3665143
5 自然論文關于TT-OAD2 https://www.nature.com/articles/s41586-019-1902-z
6 索馬魯肽的新聞https://cen.acs.org/pharmaceuticals/biologics/oral-form-blockbuster-diabetes-drug-has-arrived/97/web/2019/12
7 加拿大內分泌領域大牛Drucke教授的綜述 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32987188/
8 RTG1383 研發論文https://www.nature.com/articles/s41422-020-0384-8.pdf?proof=t
9 https://www.msd.co.jp/wp-content/uploads/sites/13/2022/02/rybelsus_guide_c.pdf
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