世界訊息：FDA GDUFA III收費技術要求最新解析（一）

倍受關注的GDUFA（仿制藥用戶付費法案）于2022年9月30日重新授權（GDUFA-III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。具體情況參見《FDA GDUFA的最新進展和影響分析》一文。

本文就制藥同仁廣泛關注的各項具體收費，給大家詳細講解各項收費的具體情況。

(資料圖片)

下面是2023財年和2022財年仿制藥用戶付費法案對各項目的收費對比，供大家參考。通過對比我們可以看到，2023財年ANDA、DMF以及仿制藥申請項目收費都是在上一財年基礎上略有提高，總體上漲幅度不大（漲幅約4-6%左右）。收費變化較大的是設施（工廠）費用，制劑工廠收費略有提升（漲幅約8-9%左右），而對于CMO和API工廠設施收費卻明顯降低，尤其是CMO的工廠設施費用，降幅在17-21%左右，主要原因是由于新冠疫情的影響，原材料供應鏈受到較大沖擊，美國市場藥品供應出現了問題。因此美國政府和FDA對于藥品供應鏈的安全性更加關注，這也是促進API制造和CMO業務回流的措施之一。

1-ANDA費用

首先，仿制藥申請提交包括ANDA、ANDA修訂以及補充申請（PAS）。 ANDA費用應在提交申請之日繳納。如果FDA根據FD&C法案第505(j)(4)條拒絕接收ANDA， FDA將退還該申請提交時財政年度75%的申請費。申請退款的方法也比較簡單，申請人需按要求填寫3913表格（Form 3913），并將該表格發郵件至CDERCollections@fda.hhs.gov，同時應包括Tax ID號(所有國內公司都需要)或DUNS號(所有國外公司都需要)，以及退款地址。以上這些信息都是必需的，信息缺失FDA將不能處理退款。為了加快退款過程，在ANDA被拒絕接收后，應盡快提交退款請求。若未提交退款請求，FDA將在定期審查未退款事項期間啟動退款。

當然，如果之前被拒絕的申請再次提交，申請人還需在重新提交時支付另一筆全額費用。這種情況下需提請注意的是，重新提交ANDA就意味著對FDA拒絕接收(RTR)決定的正式回應，如果公司遞交了有關拒絕接收(RTR)決策的爭議，而且沒有對提出的缺陷進行修正（即未重新提交ANDA），這種情況不被視為重新提交，因此也無需繳納新的ANDA申請費。

另外一種情況，ANDA被撤回，如果公司在FDA接收申報資料前主動撤回ANDA申請，公司有權要求退還75%的申請費。但應注意的是，一旦仿制藥申請提交，就產生了ANDA費用，即使該申請在費用支付前被撤回，申請人也應該承擔繳費義務。

需提請注意的是，ANDA申請費用應及時繳納，如果未能支付ANDA申請費，那么ANDA申請或補充申請(PAS)將被視為不完整，因此FDA將不予受理。如果ANDA申請人在到期日之后超過20個自然日支付其申請費，只要FDA判定21 CFR 314.101(d)和 (e)中列出不合格條件都不適用，那么申請費用繳清之日才視為申請日，這樣一來勢必會影響ANDA申報的進度。

仿制藥申請提交時需包含API的信息，這些信息可以是直接引用經授權的II類原料藥DMF,也可以是直接提交API的信息。如果是直接提交API的信息而非引用DMF, 而且之前沒有支付API的相關費用，申請者需要支付與DMF費用相等的費用。同DMF費用支付一樣，此費用只需支付一次。也就是說仿制藥申請人在提交另外的仿制藥申請時，如果再提交相關的API信息，就不需支付API相關費用了。另外，若ANDA申請中引用的每一個API涉及多個工廠的， ANDA申請者應對每個API工廠的API支付相關費用。以下是FDA官網給出的兩個示例，供大家參考理解。

示例一：

某申請者提交了一份ANDA申請，其中是直接對API生產的信息，非通過引用DMF的方式。

在該例中，申請者需要支付的API相關費用為：

金額=（API數量（Alpha1+Beta1+Gamma1）+額外工廠數量（Alpha 2 + Alpha 3 + Beta 2））x DMF 費用=6 DMF 費用

示例二：

示例一中的申請者又提交了第二個產品的新申請，并提交了以下API生產的信息，非通過引用DMF方式。

API Alpha1，2，3，Beta1，2和Gamma1費用已支付，不需要再額外支付費用，因此本例中僅需要支付Gamma 2和Delta的費用即可。

在該例子中，申請者需要支付的API相關費用為：

金額=（API數量（Delta）+額外工廠數量（Gamma 2））x DMF 費用=2DMF 費用

需注意的是，上述案例中提到的每個工廠的API費用只是與API相關所疊加的DMF費用，區別于API的工廠年費，工廠年費指的是ANDA或DMF認證中每個設施（工廠）所需支付的費用。

另外，在某些情況下，ANDA申請人選擇連續提交完整的ANDA的方式，例如預計專利將被為了RLD而登記，該RLD受新化學實體（NCE）排他性保護，并且沒有登記其他專利。ANDA申請人選擇連續提交ANDA的做法是由于ANDA申請人只有在RLD行政保護期(5年)的最后一年才能提交ANDA申請,除非申請人對其進行專利挑戰。同一ANDA的多個申請，僅需支付一次費用。

上述情況下，ANDA應當在收到仿制藥辦公室（OGD）確認其申請有效后匯出申請費。一旦專利列出來，申請人也收到了OGD的確認函可以審查其提交的申請，申請人將有20天的時間來支付其用戶費用。

2-DMF費用

目前只有II類原料藥DMF用于支持仿制藥注冊申請時才會產生費用。 具體來說，在2012年10月1日當天或之后，任何原料藥DMF持有人，如果其DMF通過授權書用于支持任何一份仿制藥申請，則應繳納DMF費用。DMF費用應在第一份引用其進行仿制藥注冊的ANDA申請提交前繳納，或者是在DMF持有人自行要求進行初始完整性評估的日期前繳納，以較早者為準。如果DMF通過了初始完整性評估，FDA會將該DMF列入"II類DMF可參考清單" （"Type II Drug Master Files-Available for Reference List"）中，這時仿制藥注冊申請可以隨時引用該DMF進行申報。

另外，DMF費用是一次性的，只需繳納一次即可，該費用可以由DMF持有人繳納，也可以由仿制藥申請人為其引用的DMF繳費。

如果DMF應繳費而未繳，DMF將不能用于支持仿制藥申請。 一旦DMF超過繳費日期未繳費，FDA則不再接收與其相關的仿制藥申請，直到完成繳費。

ANDA申請人如果引用了應繳費用但未付費的DMF，則會收到有關DMF持有人未履行用戶費用義務的通知。 如果在通知后20個自然日內未支付DMF費用，則不會接收引用該DMF的ANDA。

關于GDUFAIII的其他最新更新，下文會繼續詳細介紹。

參考資料：

1-FDA官網信息。

https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments

作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。