口服GLP-1RA藥物研發進展一覽|世界即時

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種天然肽類 激素，主要由腸道中的L細胞分泌，屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調節，具有血糖濃度依賴性降糖效應。GLP-1因其獨特的作用機制而成為2型糖尿病治療的靶標。

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是一類新型的胰島素促泌劑，能模擬GLP-1生理作用并延長作用時間。GLP-1R廣泛分布于全身多個器官或組織，除胰 腺外還包括中樞神經系統、胃腸道、心血管系統、肝 臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1RA具有多重降糖機制。

GLP-1的作用和調控機制（來源：參考1）

(資料圖片)

目前已上市的GLP-1RA多是大分子蛋白，需皮下注射，導致患者依從性差，因此，口服 GLP-1RA成為各大藥企爭相布局的對象。2019年，諾和諾德的口服索馬魯肽（商品名Rybelsus）上市，成為第一款獲得FDA批準的口服GLP-1RA。口服索馬魯肽是將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強劑一起構成的口服配方，SNAC與索馬魯肽的結合能夠讓索馬魯肽在胃部被吸收。同時SNAC在胃部的溶解能夠在局部提高環境的pH值，這不但能夠提高索馬魯肽的溶解度，而且能夠防止索馬魯肽被胃中的肽酶降解。

口服索馬魯肽在胃部被吸收（來源：參考2）

口服索馬魯肽的出現打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，為他們控制血糖提供了侵入性更小的便捷治療選擇。索馬魯肽的研發成功是GLP-1RA從注射 劑型到口服劑型的一個里程碑式進展。那么如今，口服GLP-1RA研發進展如何呢？

禮來——LY3502970

LY3502970是中外制藥開發的一款口服GLP-1RA。2018年，禮來以5000萬美元首付款獲得LY3502970的全球開發和商業化權利。在2型糖尿病患者中進行的一項I期研究顯示，不同劑量LY3502970組患者的HbA1c（糖化血紅蛋白）降幅為1.5%-1.8%（安慰劑組降幅為0.4%），減重幅度為1.6-5.0kg（安慰劑組體重增加0.5kg）。

今年4月初，禮來在clinicaltrials.gov網站上登記了一項III期臨床試驗（ACHIEVE-4），旨在評估LY3502970對比甘精胰島素在心血管風險增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。研究擬納入2620例體重指數（BMI）≥27kg/m2且患有2型糖尿病的成年受試者。研究的主要終點為在104周內第一次發生任意一種重大心血管不良事件的時間，第52周HbA1c相比于基線的變化等。

輝瑞——Danuglipron（PF-06882961）

Danuglipron是輝瑞開發的一款口服小分子GLP-1RA。在I期臨床試驗中，接受Danuglipron治療的2型糖尿病患者在服藥四周后，空腹血糖水平，HbA1c水平和體重都有顯著的下降。

輝瑞——PF-07081532

PF-07081532是輝瑞研發的一款每日一次的下一代口服小分子GLP-1RA，正在開發用于治療II型糖尿病和肥胖癥。Ib期臨床結果顯示，PF-07081532的半衰期超過20小時，治療6周后，接受每日一次PF-07081532治療的II型糖尿病患者的空腹血糖水平顯著降低至正常水平。

齊魯銳格——RGT-075

RGT-075是齊魯銳格研發的一款口服小分子GLP-1RA，去年4月在美國完成臨床II期試驗首例患者給藥，用于治療II型糖尿病。這項臨床試驗預計招募420例患者，主要探索RGT-075在二甲雙胍治療后血糖控制較差的II型糖尿病患者中的療效和安全性。

信立泰——SAL0112

去年8月，信立泰藥業宣布，其自主研發的SAL0112片已收到國家藥監局核準簽發的《臨床試驗批準通知書》，同意SAL0112片開展成人肥胖或超重患者的體重管理適應癥I期臨床試驗。

先為達生物——XW014

XW014是先為達生物研發的一款口服小分子GLP-1RA，具有生物活性高和生產成本效益高的優點。擬開發適應癥包括II型糖尿病、肥胖患者的體重管理、非酒精性脂肪肝炎及其他代謝疾病等。

誠益生物——ECC5004

2022年11月，誠益生物宣布，FDA已批準其口服GLP-1RA ECC5004在美國的臨床I期試驗的新藥臨床試驗申請。旨在評估ECC5004在健康受試者和II型糖尿病受試者中的安全性、耐受性及藥代動力學等。

碩迪生物——GSBR-1290

GSBR-1290是碩迪生物研發的一款口服小分子GLP-1RA，正在開發用于治療II型糖尿病和肥胖患者。2022年9月，GSBR-1290完成了I期單次遞增劑量研究，產品耐受性良好，且表現出劑量依賴性藥代動力學和藥理學活性。碩迪生物計劃于2023年下半年啟動II型糖尿病和肥胖癥的IIa期概念驗證研究。

與大分子GLP-1RA相比，口服小分子GLP-1RA優勢明顯，分子量小，可避免皮下注射，且服藥不受飲食和劑量的限制，大大提高了患者的服藥依從性。GLP-1RA類藥物的研發歷史，已經從動物源性GLP-1RA到追求更安全、副作用更小的人源性GLP-1RA，再到服用更方便的口服制劑，相信未來隨著技術的發展，GLP-1RA類藥物將有更多樣的選擇。

參考：

1.Sharma et al., (2018). Recent updates on GLP-1 agonists: Current advancements & challenges. Biomedicine & Pharmacotherapy, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.08.088;

2.Knudsen and Lau. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol., https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00155.

3.中華醫學會糖尿病學分會.《中國醫學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第6期.

4.Structure Therapeutics Announces Pricing of Upsized Initial Public Offering. Retrieved Feb 02, 2023 from https://ir.structuretx.com/news-releases/news-release-details/structure-therapeutics-announces-pricing-upsized-initial-public.

5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml.