全球要聞：雙抗迎來大爆發，國內玩家該如何突圍？

今年，雙抗賽道突然“火”起來了。

雙抗，顧名思義雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb），是指通過細胞融合或重組DNA技術制備的人工抗體，可以特異性結合兩種抗原或同一抗原的兩個不同表位。

雙抗大體可以分為2類：全長雙抗（結構和IgG單抗類似，有Fc區）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區組成，無Fc區）。Fc區的存在與否直接影響雙抗的生物學效應、半衰期、研發&生產成本等。一般來說，片段雙抗免疫原性更低，清除速度更快，半衰期更短，而全長雙抗則可以發揮Fc介導的效應功能，二者各有優劣。

(相關資料圖)

雙特異性抗體示意圖：作用機制和潛在靶點

圖源：參考來源1

相較于單抗，雙抗不僅特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒 性，還能有效防止耐藥、降低治療成本、提升患者用藥可及性等，理論上能夠達到1+1>2的治療效果。

因此，隨著PD-(L)1單抗內卷以及生物制藥技術的進步，雙抗迎來研發熱潮。

雙抗藥物坎坷發展史

雙抗概念于1960年首次被提出，但由于技術復雜，涉及基因工程、雜交瘤技術、生物大分子重組等跨學科多重技術領域，近六十多年時間（截止到2021年）雙抗領域僅有卡妥索單抗、倍林妥歐單抗、艾美賽珠單抗、Amivantamab四種產品獲批上市（根據此前抗體藥物命名規則，雙抗產品的后綴也是單抗）。

2009年，全球首 款雙抗藥物卡妥索單抗在歐洲獲批上市，用于經常規治療無效的EpCAM陽性腫瘤的惡性腹水治療?？ㄍ姿鲉慰股鲜泻?，因適應癥單一等原因，其市場表現十分慘淡。2009-2013年間，卡妥索單抗全球銷售額分別為166萬、332萬、443萬、454萬和270萬美元，最終于2014年停止銷售，并于2017年正式退市。

不過，卡妥索單抗已于2018年重啟歐洲GMP生產，其發明人Horst Lindhofer博士與國內凌騰醫藥合作，于2020年在國內申請臨床試驗，適應癥為“不適合接受全身治療的、伴腹膜轉移的晚期胃癌治療”。

2022年ASCO會議上，研究人員公布了卡妥索單抗腹腔內灌注治療至少經2線標準治療無效的胃癌腹膜轉移患者的相關研究，結果顯示中位無穿刺生存期達116天，無進展生存期（PFS）達102天，安全性良好。目前，卡妥索單抗已向EMA重新遞交上市申請。

另外在國內上市的倍林妥歐單抗和艾美賽珠單抗在過去幾年中，兩者銷售額迅速攀升。根據PDB國內樣本醫院數據顯示，國內市場艾美賽珠單抗銷售額從2019年的0.9萬美元飆升至2021年的4.61萬美元。在全球領域，2021年艾美賽珠單抗全球銷售額為30.22億瑞士法郎，較2020年同比增長41.0%，成為雙抗藥物領域首 個重磅炸 彈。倍林妥歐單抗于2020年國內上市當年，即實現29.2萬美元銷售額，2021年銷售額則達到了106.7萬美元，2022Q1已接近2021年全年銷售額，同比增速高達229.7%。

兩款藥物可觀的銷售數據，讓雙抗賽道開始火爆。

雙抗迎來爆發期，國內外布局如何？

經過多年沉寂后，2022年雙抗產品迎來爆發期，這一年共有五款雙抗獲批上市，超過去數年上市數量總和。上市產品分別為Immunocore的Kimmtrak、羅氏的Vabysmo和Lunsumio、康方生物的卡度尼利單抗、楊森的Tecvayli。

其中，羅氏靶向Ang-2/VEGF-A雙抗藥物Vabysmo，是第一個被批準用于眼部治療的雙特異性抗體。對于雙抗領域來說，這意味著其適應癥不再局限于腫瘤治療。而羅氏另一款靶向CD20/CD3雙抗藥物Lunsumio則有望成為CAR-T療法強有力的競爭對手。

而我國康方生物卡度尼利單抗的獲批，則成為全球范圍內首 個PD-1/CTLA-4雙抗。與PD-1和CTLA-4聯用療法相比，卡度尼利單抗更有效、更安全。

作為國內免疫雙抗領域領頭羊，康方生物建立了Tetrabody 技術平臺，用于設計及生產創新四價雙抗。這一平臺技術克服了雙抗高分子量導致的低效表達水平、雙抗結構異質引起的工藝開發障礙、以及雙抗穩定性而導致的藥物不可成藥性等CMC難題。除了卡度尼利單抗外，康方生物利用獨有的平臺技術還開發了另外5個雙抗項目。

康方生物的Tetrabody核心技術平臺

圖源：康方生物官網

可以說，今年問世的五款雙抗藥物，給雙抗的未來帶去了更多想象空間。

受益于雙抗藥物逐漸擴大的適應癥范圍、良好的臨床優效性等，雙抗藥物市場規模持續擴張。2015年全球雙抗市場規模約1億美元，2019年增長至17億美元。據西南證券預計，隨著雙抗藥物獲批上市進程持續加快，全球雙抗市場規模將快速上升，預計2030年全球雙抗市場規模將達807億美元。我國雙抗市場規模也將快速擴張，2030年將達到108億美元。

巨大的市場前景，也吸引了眾多藥企紛紛布局。據西南證券報告，目前全球共有超過700款雙抗在研藥物，其中近300款進入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。在國內，據CDE官網信息統計，僅今年以來，國內已有35個雙抗項目獲批臨床。目前共有30家企業布局雙抗研發，在研藥物多達300余款，進入臨床階段的有近100款。目前，康方生物的另一款雙抗藥物AK112、康寧杰瑞的KN046、KN026，恒瑞醫藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25均已處于臨床III期階段。

面對海外MNC群狼環伺，國內玩家如何突圍？

雙抗正在成為藥企競相追逐的賽道，已是不爭的事實。為了避免雙抗研發重蹈PD-1的覆轍，2022年11月，CDE發布《雙特異性抗體抗腫瘤藥物研發技術指導原則》，提出在雙抗藥物臨床研發中需要特殊關注的問題有：首次人體臨床試驗的風險控制、最 佳給藥策略、臨床關鍵研究設計（如對照組選?。?、生物標志物的開發等。

目前，與單抗相比，雙抗在技術層面上具有諸多挑戰，比如需要篩選出合適的基礎結構，并且需要滿足親和力、藥代動力學的各種指標；還要解決復雜結構的溶解度、穩定性等問題。另外在靶點選擇和雙抗鏈接方式以及專利布局上，仍有很多待完善的地方。

在海外MNC群狼環伺的當下，國內藥企要想殺出重圍，必須不斷地進行技術創新，降低成本、提高產量、增加穩定性，或者另辟蹊徑，從罕見病、臨床急需去搶占先機?？傊?，未來如何提升研發效率，如何布局臨床、突破工藝桎梏，是每個藥企要思考的。最后，唯有做出差異化、真正滿足臨床未滿足需求的產品，才能在行業立于不敗之地。

參考來源

1、Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031；

2、中國國家藥監局藥品審評中心. Retrieved June 03，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25；

3、《雙抗深度報告》，粵開證券，2021-4-27。