由中華醫學會、中華醫學會呼吸病學分會主辦，廈門市醫學會、福建省醫學會呼吸病學分會承辦的中華醫學會呼吸病學年會-2022暨第二十三次全國呼吸病學學術會議（2022 CTS）將于2022年12月8~11日在線上召開。在本次大會上，各地大咖齊聚一堂，將探討呼吸病相關研究進展，共同促進我國呼吸病診療事業的長足發展。
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中國醫學科學院北京協和醫學院徐作軍教授多年來致力于呼吸系統疾病的診斷與治療，尤其是間質性肺疾病、肺纖維化等。徐作軍教授作為本次CTS大會“間質性肺疾病認知、診治進展”專場的特邀主持，醫學界呼吸頻道誠邀徐作軍教授深度解讀目前我國特發性肺纖維化（IPF）診治現狀與相關研究。
間質性肺疾病中
最難啃的“硬骨頭”—— IPF
IPF是一種病因不明，慢性進行性纖維化性間質性肺炎，病變局限在肺臟，好發于中老年男性人群，主要表現為進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預后極差。
在IPF的診斷過程中，多學科討論（Multidisciplinary Discussion, MDD）模式已經成為近年來的趨勢，同時也取得了一定進步，然而中國IPF患者仍存在未被滿足的臨床需求。對此，徐作軍教授談到：“首先是影像學診斷技術即胸部高分辨率CT（HRCT）尚未廣泛推廣。HRCT在IPF診斷中的重要性不言而喻，然而HRCT的可及性仍有待提高，也造成了臨床醫生診斷上的‘瓶頸’。其次是病理檢查，盡管對于IPF來說病理檢查并非必要，但在間質性肺疾病整體診療中，病理檢查的地位仍舉足輕重。第三是臨床醫生對于IPF的診斷缺乏認知，診斷水平有待提高，對于IPF特征性影像學表現無法及時識別，容易造成誤診、漏診。第四IPF患者對疾病相關知識較為匱乏，因此就診時常常病情已到了中晚期。實現IPF的早診、早治至關重要，但仍是‘道阻且長’。”
作為擁有豐富臨床實踐經驗的醫生，徐作軍教授對IPF的管理方面也有一定見解，“目前中國獲批的抗纖維化藥物有尼達尼布、吡非尼酮，但IPF患者抗纖維化藥物的使用率遠遠低于發達國家以及我們的目標要求，其背后的原因包括用藥依從性、藥物耐受性以及經濟情況等等，要提高IPF患者抗纖維化藥物使用率，需要社會各方的努力。”徐作軍教授說到。
在創新藥物的加持下，IPF患者的生命得以延續，徐作軍教授隨訪的患者中有長期使用尼達尼布且病情相對穩定的IPF患者，目前生存期已經有7-10年，但也有因為缺乏對疾病的認知，未能及時就醫而發生IPF急性發作，最后導致肺功能受損甚至死亡的病例。因此，IPF作為需要長期治療的疾病，足量、足程用藥至關重要。
IPF患者新希望
PDE4B選擇性抑制劑治療效果極具前景
除了前文提到的尼達尼布、吡非尼酮以外，全球科學家對IPF更多創新、高效、安全的IPF治療方式進行著不斷探索。2022年5月，勃林格殷格翰在美國胸科學會（ATS）國際大會以及《新英格蘭醫學雜志》上公布了磷酸二酯酶4B（PDE4B）選擇性抑制劑BI 1015550的Ⅱ期數據，其12周臨床試驗有效性數據表現出了很大的潛力，顯著控制了IPF患者的肺功能下降。該研究數據一經披露，讓全球IPF患者以及臨床工作者為之振奮。
在BI 1015550針對IPF的Ⅱ期臨床試驗中，入組患者按2:1的比例隨機接受BI 1015550 18mg每日兩次或安慰劑治療，為期12周。主要研究終點為第12周時用力肺活量（FVC，完全吸氣后可從肺部用力呼出的最大空氣量，單位為ml）相較于基線值的變化情況。
結果顯示，第12周時服用BI 1015550患者的FVC中位值較基線水平顯示出輕微改善，而在服用安慰劑的患者中，FVC下降較為明顯[1]：
★ 在未服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了81.7mL。
★ 在服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了59.2mL。
★ 在延緩IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550優于安慰劑的概率超過98%。
同時該試驗也發現BI 1015550表現出可接受的安全性和耐受性。腹瀉是所有患者中最常見的報告事件（>10%的患者），但都不屬于嚴重不良事件。
作為該臨床研究中國地區的牽頭人，徐作軍教授談到：“PDE4抑制劑其實對于國內呼吸學界專家來說并不陌生，此前已經在慢阻肺（慢性阻塞性肺疾病）中進行過相關研究。而此次PDE4B選擇性抑制劑BI 1015550能夠高選擇性地阻斷PDE4B，減少由于PDE4D被抑制而引起的不良反應，同時減少環磷酸腺苷（cAMP）被過度降解，再通過炎癥細胞、上皮細胞和成纖維細胞介導而產生抗炎和抗纖維化作用[2]。以獨特的藥物機制為基礎，BI 1015550才能夠在12周內即展現出極具潛力的治療作用。”
IPF創新藥物研發全力加速
未來前景備受期待
基于BI 1015550 Ⅱ期研究展現出的令人鼓舞的臨床數據，勃林格殷格翰不久將啟動III期臨床試驗，以進一步研究和評估使用52周BI 1015550治療IPF患者的療效，中國地區同步進行并由中國醫學科學院北京協和醫院牽頭，目前中國約有45家中心有望加入研究，“我們醫院已獲得該試驗倫理批件，同時勃林格殷格翰公司也在積極進行國內臨床試驗的有關申報工作，預計在明年1月可正式啟動該臨床試驗。同時由于研究周期延長至52周，我們也很期待III期臨床試驗可以取得更為顯著的治療結果。”徐作軍教授介紹道。
在IPF領域發展的“長河”之中，創新性抗纖維化藥物的出現讓患者有藥可醫，但包括勃林格殷格翰在內的生物醫藥企業并未停止創新的腳步，希望研發出進一步延緩疾病進展的藥物。徐作軍教授表示：“目前IPF創新藥物的研發如‘雨后春筍’，國際上可能至少有十幾種藥物正在進行相關研究。創新藥物的加速研發，對于臨床醫生以及患者來說都是‘喜事’，一方面臨床醫生能夠擁有更多治療‘武器’，另一方面患者也能夠更快、更早地從創新藥物中獲益。”
最后，徐作軍教授說到：“我希望在未來，能夠有更多的IPF創新藥物涌現，為廣大IPF患者帶來福音，真正改變其生存現狀。”
參考文獻：
[1]Richeldi L., et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial. Presented at American Thoracic Society (ATS) International Conference Breaking News session on May 16 2022.
[2]Herrmann FE et al. Front Pharmacol 2022;13:838449; Raker VK et al. Front Immunol 2016;7:123
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