專利監測發現，USPTO于2022年6月公開了阿斯利康申請的“IRAK4抑制劑”化合物專利（US2022185817A1），這是最新公開的由MNC申請的IRAK4化合物專利。白細胞介素-1受體相關激酶(IRAK)關鍵地涉及對控制炎癥的細胞內信號轉導網絡的調節，目前已知有IRAK1、IRAK2、IRAK3（亦稱IRAK-M）與IRAK4，其中以IRAK1與IRAK4作為新藥靶點的研發較多。本文以最早優先權日為指標，梳理了最新申請的100件IRAK抑制劑化合物專利的申請人、化合物結構特征與活性特征，以期為新藥篩選提供參考。
化合物專利
(相關資料圖)
根據獨立權利要求的變量數量與部分任選的代表化合物判斷結構母核。
1 三環或更多環母核
注：
a 專利公開/公告號的納入優先順序為：CN……(B)>CN……(A)>US……（BX)>EP（BX）>US……（AX）>EP……（BX）>EP……（AX）>其他，以B(X)結尾者代表授權公告文件，以A（X）結尾者代表申請公開文件，下同。
b 若申請人與結構母核相同，則合并為一行，所述代表化合物為最新申請的專利中的代表化合物。
專利公開/公告號后面的“*”數量代表根據此專利文本判斷的所述母核上可被替換的原子數量，所述的替換一般在C、N、S、O之間進行。四個“*”表示可被替換的原子數量≥4或母核環原子數量亦可變。
2 二環母核
根據通用名命名的優先順序排序。
1、吲唑母核
2、異吲哚酮母核
3、苯并咪唑母核
4、氫化苯并呋喃
5、苯并吡唑
6、苯并惡唑
7、苯并噻吩
8、喹啉
9、吡咯并[1,2-b]噠嗪
10、吡咯并[3,2-d]嘧啶
11、咪唑并[1,2-a]吡嗪
12、咪唑并 [1,2-a]嘧啶
13、咪唑并[1,2-b]噠嗪
14、咪唑并[1,2-a]吡啶
15、咪唑并[4,5-b]吡啶
16、吡唑并[3 ,4-b]吡啶
17、吡唑并[3,4-d]嘧啶
18、吡唑并[ 1,5-a]嘧啶
19、噻吩并嘧啶
20、噻吩并吡啶
21、異惡唑并[5,4-d]嘧啶
22、噻唑并[4,5-b]吡啶
23、吡啶并嘧啶
3 單環
4 無法歸類
此類專利權利要求1所覆蓋的結構式存在多個以鏈相連的雜環，且每個雜環有三個以上的變量，未對其進行歸類。
5 小結
1、申請人分析
從上表可以看出，跨國公司中的百時美施貴寶、羅氏、勃健、吉里德、拜耳與默克近年均有相對較多數量的IRAK化合物專利申請量，提示各大跨國公司均未放棄這一領域的研究。
國內企業中的上海美悅科技發展、南京明德新藥研發、浙江海正藥業、北京韓美藥品在這一領域亦有一定量的專利申請。
2、母核類型
最新的100件IRAK化合物專利的主題化合物結構母核具有高度的多樣性，其包括了三環或更多環、二環（五元環并六元環、六元環并六元環等）、單環。
3、IRAK選擇性與抑制活性
最新申請的100件IRAK專利大多數以IRAK4、少數以IRAK1為研究對象，且最優的化合物對上述兩種酶的IC50/DC50均在100nM以下。
其他專利
根據專利布局的一般策略與原理，上表中的主題化合物可能開展了進一步的研究，值得重點關注。
總結
IRAK在許多細胞類型中得到表達并且可以介導來自各種細胞受體(包括toll樣受體(TLR)的信號。IRAK4被認為是在白細胞介素-1(IL-1)受體和除TLR3外的所有toll樣受體(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通過IRAKI的快速活化和IRAK2的較慢活化而在先天免疫系統中啟動信號轉導。IRAKI是首先通過對與IL-1I型受體共同免疫沉淀的IL-1依賴性激酶活性的生物化學純化而確認。
IRAK2是通過在人表達序列標簽(EST)數據庫搜索與IRAKI同源的序列而得到確認。IRAK3(也稱為IRAKM)是使用對具有通過篩選人植物凝集素活化外周血白細胞(PBL)CDNA庫而發現與IRAKI顯著同源性的多肽進行編碼的小鼠EST序列而得到確認。IRAK4是利用IRAK樣序列的數據庫搜索和通用cDNA庫的PCR而確認。
雖然相關文獻顯示，早在上世紀90年代，IRAK即已被發現，但作為新藥研發成功的IRAK抑制劑卻寥寥無幾，提示針對該靶點的新藥研發成藥性是一大難題。盡管如此，本文發現，以百時美施貴寶為代表的跨國公司與以上海美悅科技發展為代表的國內企業2015年至今均有一定量的專利申請，說明該靶點仍有研究價值。
當然，由于作者精力與能力的限制，本文在諸多方面仍然存在很大的不足，比如未深究母核多變的化合物專利究竟包括了多少種母核，每篇專利僅以一項指標羅列出最優的化合物等，還請廣大讀者見諒。
參考文獻
[1] C·喬蘭德-勒布倫,N·布魯 格,T·約翰遜. 用作II型IRAK抑制劑的雜芳基化合物及其用途[P]. 德國：CN112236429A,2021-01-15.
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