研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP和蛋白酪氨酸激酶PTK共同維持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與細胞信號轉導，調節細胞的生長、分化和代謝。而酪氨酸磷酸化的失調被證實與多種疾病有關，如癌癥、炎癥和糖尿病等。近年來，大量的研究表明，酪氨酸磷酸酶SHP2與腫瘤的發生和進展密切相關。隨著SHP2在各種類型癌癥中的功能被揭示，人們普遍認為SHP2可能成為癌癥治療的潛在靶點。
SHP2的結構與生物學功能
1 SHP2的結構特征
(相關資料圖)
SHP2作為一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，在細胞信號轉導的下游發揮重要作用。SHP2受生長因子、細胞因子和整合素受體的調控，參與細胞存活、增殖和遷移等細胞過程。SHP2的N端由兩個SH2結構域（N-SH2和C-SH2）和一個具有催化活性的PTP結構域組成，C端包含兩個p-Tyr位點（Y542和Y580）和一個富含脯氨酸的基序（圖1）。
圖1.SHP2的結構
在其失活狀態下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2結構域催化表面的殘基自動抑制，從而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物進入催化位點。在生長因子或細胞因子的刺激下，SHP2通過其SH2結構域與磷酸酪氨酸位點結合而被招募，使SHP2發生構象變化暴露出催化位點，從而實現了對SHP2的準確催化活化，進而激活下游信號通路（圖2）。
圖2.SHP2的失活狀態和活性狀態
2 SHP2的生物學功能
SHP2在調節對生長因子、激素、細胞因子和細胞粘附分子的生物反應中至關重要。它是控制發育過程和造血功能的信號轉導途徑的關鍵組成部分。此外，它還調節多種細胞信號過程，包括控制代謝、細胞生長、分化、細胞遷移、轉錄和致癌轉化（圖3）。
SHP2是多個受體酪氨酸激酶RTKs的主要調節因子，主要促進細胞內的信號轉導。其中，RAS/Erk通路是SHP2調控RTKs下游的主要信號通路，SHP2主要通過激活該通路來調節細胞的增殖、存活、分化、遷移和代謝。此外，SHP2還可以調節PI3k/AKT和JAK/STAT信號通路。
SHP2也參與調控T細胞中免疫檢查點通路，如程序性細胞死亡-1（PD-1）通路。此外，SHP2是細胞粘附/遷移信號通路的正效應物，如：nf-κb、rhoa、hippo和wnt/-連環蛋白信號通路。然而，它也在某些信號通路中起負調控作用，如STAT3信號通路。此外，SHP2可以在細胞中同時具有致癌和腫瘤抑制劑的特性，這取決于它與之結合的信號通路和底物的性質。雖然SHP2的大多數功能通常需要其典型的磷酸酶活性，但它的一些功能僅依賴于其底物結合串聯SH2結構域，而獨立于PTP結構域。
圖3.SHP2多樣的生物學功能
1、SHP2調節生長因子
SHP2是受體酪氨酸激酶RTKs信號通路的下游效應分子，通過激活生長因子EGF、成纖維細胞生長因子2（FGF2）、PDGF和肝細胞生長因子等，促進細胞生長。其中，RAS/Erk通路是激活RTKs下游，特別是生長因子受體的主要信號級聯。SHP2作為一個中心角色，位于眾多RTKs和RAS之間的節點。SHP2對于通過多種機制激活RAS/Erk信號通路至關重要。研究表明，SHP2是RAS完全激活的必要條件，并促進生長因子介導的RAS/Erk信號級聯來激活許多效應因子。具體來說，SHP2直接參與調控細胞增殖或分化的轉錄因子。
此外，PI3k/AKT激酶的生長和生存信號通路也被激活的生長因子受體下游的SHP2調節。SHP2通過與GAB1/2和p85結合，調節Erk和AKT信號傳導。有趣的是，研究發現SHP2在乳腺癌中是EGFR表達的正調控因子，而在前列腺細胞中，SHP2抑制后使EGFR表達上調。因此，抑制SHP2，干擾RAS/Erk通路信號傳導，抑制腫瘤細胞生長，誘導癌細胞凋亡。
2、SHP2調節細胞因子反應
JAK/STAT信號通路是細胞外信號響應各種細胞因子和生長因子激活的主要途徑之一。SHP2通過直接結合JAK和STAT蛋白的磷酸化酪氨酸殘基來調控這一通路。它對細胞因子受體下游的JAK/STAT信號通路具有刺激和抑制雙重作用
3、SHP2調節炎癥反應
研究發現，SHP2在炎癥和免疫反應的細胞因子通路中發揮作用。經典的nf-κb信號通路是由toll樣受體（tlrs）和促炎細胞因子如tnf-α和il-1觸發的，導致p65轉錄因子的激活，調節促炎和細胞存活基因的表達。SHP2通過促進il-1/腫瘤壞死因子（TNF）刺激的nf-κb激活和il-6的產生，進而促進炎癥反應。當SHP2活性被抑制后，可以以nf-κb依賴的方式阻斷炎癥反應發生。另一方面，抑制PD-1或抑制SHP2與nf-κb通路激活因子的相互作用，可以阻斷nf-κb依賴的細胞因子的釋放，阻止炎癥反應的發生。
4、SHP2調節免疫反應
PD-1通路是主要的腫瘤免疫逃避機制，它由T細胞共抑制受體PD-1及其天然配體PD-l1和PD-l2蛋白組成。研究發現，SHP2在免疫細胞中表達，并調節其發育、功能和分化。SHP2通過調控PD-1功能來實現對免疫反應的調節。此外，PD-1介導的SHP2激活也會導致TCR近端信號復合物的去磷酸化，PD-1介導的SHP2激活也能誘導B細胞受體（BCR）近端信號轉導分子的去磷酸化。SHP2還通過去磷酸化il-1下游的T細胞激酶（itk）來促進PD-1的抑制功能。PD-1介導的SHP2激活的最終結果是通過減少細胞因子如ifn-γt細胞增殖來抑制和T細胞介導的免疫反應。
5、 SHP2調節細胞的粘附和遷移
研究發現，SHP2可以促進細胞的遷移和對生長因子受體激活的侵襲性反應。它可以調節遷移細胞中波形蛋白中間絲（vifs）的動態平衡。此外，SHP2還通過調節皮質蛋白的去磷酸化來調節PDGFR依賴的細胞遷移過程。SHP2也可以促進rhoa和FAK介導的細胞遷移過程。
6、 SHP2調節泛素-蛋白酶體系統
研究發現，SHP2還可以調節E3泛素連接酶的功能以介導底物蛋白的泛素化過程。SHP2可以通過其磷酸酶活性或適配器功能調節細胞中某些蛋白的泛素化，包括JAK2、EGFR、RIG-i、脂肪酸合酶和細胞周期蛋白D1。SHP2抑制GSK3β誘導的細胞周期蛋白D1的泛素化和降解。因此，SHP2可以調節細胞周期蛋白D1的表達和穩定性，從而促進細胞周期進程。此外，SHP2還可以促進CBL介導的EGFR泛素化過程。也有研究報道稱，SHP2會破壞JAK2/socs1復合物的形成，并抑制隨后的JAK2泛素化和降解。此外，SHP2還可以通過激活自噬過程來抑制奧沙利鉑和氟尿嘧啶等化療藥物誘導的細胞凋亡。
SHP2在癌癥中的作用
SHP2廣泛的表達和在調控細胞生長、增殖、分化、遷移、凋亡和存活等多種細胞過程的主要生化途徑中發揮關鍵作用。SHP2表達或活性的異常調控與疾病異常相關。SHP2過度表達或過度活化在多種實體腫瘤中被發現，包括肺腺癌、結腸癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌和乳腺癌等。
1 SHP2在癌癥中的雙面性
SHP2在多種人類癌癥中過表達并發揮致癌作用，包括白血病、胰 腺導管腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等。SHP2突變引起的激活在RTK驅動的致癌過程中起著重要作用。研究表明，SHP2是多種癌癥關鍵致癌通路的組成部分，包括RAS/Erk、PI3k/AKT、JAK/STAT和nf-κb通路。SHP2控制著癌癥的不同方面，包括細胞的生長和增殖、侵襲和轉移、腫瘤微環境和免疫反應。
與其在血液癌和實體癌中的致癌作用相比，SHP2也被報道為在膠質瘤、骨髓瘤、食管鱗癌、結腸癌和肝癌中的腫瘤抑制因子。在肝癌中，SHP2通過激活RAS/Erk通路和PI3k/AKT/mTOR級聯反應促進生長、增殖、粘附和遷移和轉移，但可能通過下調il-6/STAT3炎癥通路來抑制肝癌的發生。最近，pan等人也報道了SHP2在膠質瘤細胞中的抑癌作用，可能是通過STAT3和糖酵解途徑。此外，PTPN11在軟骨細胞中也起著腫瘤抑制因子的作用。總的來說，SHP2作為一種癌蛋白和一種腫瘤抑制因子，其腫瘤環境依賴方式的雙重性質可以用于抗癌藥物的設計與開發。
2 SHP2介導的耐藥性
研究表明，SHP2過表達或異常激活介導了多種癌癥的耐藥性，包括轉移性乳腺癌細胞、結腸癌和非小細胞肺癌。SHP2可以通過上調多個RTKs下游的AKT和Erk通路，降低癌細胞對臨床使用的抗癌藥物如奈拉替尼、奧沙利鉑、奧西替尼、順鉑的敏感性。作為RTKs下游的一個關鍵節點，抑制SHP2是治療大量RTK驅動的癌癥以及對抗靶向抗癌治療獲得性耐藥的理想策略。
SHP2抑制劑與其他抗癌藥物的聯用策略或許是一種富有治愈希望的新型抗癌策略。研究發現，SHP2抑制劑與治療性使用的藥物或其他抑制RTKs信號通路的小分子抑制劑的結合可以產生協同抗癌效應。此外，抑制SHP2還可以恢復癌細胞對靶向抗癌治療的敏感性。
SHP2的抑制也可以消除對TNBC和結腸癌中的BRAF或MEK抑制劑的耐藥性。一項研究發現，SHP099和MEK抑制劑聯合應用在KRAS擴增的胃腺癌中也具有顯著的體外抗腫瘤活性。此外，SHP2抑制劑與PD-1抑制劑聯合使用也產生了協同效應，并克服了對PD-1抑制劑的耐藥性。因此，靶向SHP2磷酸酶對于預防化療和免疫治療的內在和獲得性耐藥性以及消除其致癌功能，最終改善患者預后至關重要。
小結
多項研究均表明，SHP2是一個潛在的致癌靶點。在PTP家族中，SHP2是唯一一種可能導致癌癥的蛋白質。同時，SHP2也是第一個被發現的致癌性磷酸酶。SHP2作為一個明星致癌靶點而備受矚目，SHP2變構抑制劑的成功開發使SHP2完成了從“不可成藥”靶點到抗癌明星靶點的轉變。由于SHP2在機體發育及響應生長和刺激因子的生理和病理反應中起著重要作用。因此，靶向SHP2抑制劑可能存在一個有限的治療窗口，如何降低SHP2抑制劑的毒 性也是研發人員后續需要解決的難題之一。此外，由于SHP2高突變率，開發SHP2降解劑也是未來研究方向之一。
參考文獻：
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3、Allosteric SHP2 inhibitors in cancer: Targeting the intersection of RAS, resistance, and the immune microenvironment. Curr. Opin. Chem. Biol. 62, 1–12 (2021)
4、Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation. Sci. Adv. 6, eaay4458 (2020)
5、Emerging chemical scaffolds with potential SHP2 phosphatase inhibitory capabilities - A comprehensive review. Chem. Biol. Drug Des. 97, 721–773 (2021)
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