近日,賽諾菲宣布終止與美股Biotech公司Revolution的合作,雙方計劃在2023年上半年,交接一款SHP2抑制劑--RMC-4630的開發和商業合作權利。合作終止后,Revolution將重新獲得賽諾菲之前根據協議獲得的RMC-4630所有全球權利。
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SHP2曾是大藥企們押注的明星靶點,如今卻慘遭賽諾菲"退貨",這背后有什么原因?SHP2還"香"嗎?
潛力廣譜抗癌靶點——SHP2
SHP2是一個由593個氨基酸組成的經典非受體蛋白酪氨酸磷酸酶,它包含兩個Src同源2結構域(N-SH2和C-SH2)和一個PTP(蛋白質酪氨酸磷酸酶)催化域,是PTP家族中唯一一個原癌基因。SHP2在大多數組織中廣泛表達,并在各種細胞信號事件中起調節作用,對于促有絲分裂、代謝控制、轉錄調節、細胞遷移等多種細胞功能非常重要。
另外,SHP2是多條激活RAS信號通路的共有節點,激活RAS對癌細胞的生長和存活都非常重要。SHP2的過度活化,可以刺激多條信號通路,比如RAS-MAPK、Akt、STAT5等的活化,從而促進腫瘤的發生和發展。因此抑制SHP可在抑制癌細胞生長的同時,解除免疫細胞的免疫抑制,增強抗腫瘤免疫活性。SHP2有潛力成為廣譜抗癌藥物靶點。
誠意滿滿的加入,后續為何中途退出?
RMC-4630是由Revolution公司研發的一款SHP2抑制劑。2018年,賽諾菲與Revolution公司簽署了獨家全球合作協議。協議規定,Revolution負責早期研究和臨床開發,賽諾菲負責后期開發活動。并在一定的限制下,賽諾菲有權獲得其他市場在銷售中從高個位數到百分之十幾的百分比的分層特許權使用費。雙方交易中心,包括5000萬美元的預付款在內,賽諾菲最后以總付款可能高達5億美元的金額,參與了Revolution的SHP2計劃。可以看出,賽諾菲在這筆交易中,是很有誠意的。
這主要是因為RMC-4630優秀的臨床前數據。臨床前研究顯示,RMC-4630對SHP2依賴型RAS信號突變有抑制作用,例如KRAS G12C、KRAS擴增等。而在該藥臨床前期數據中,40例KRAS突變晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的疾病控制率(DCR)達58%,其中KRAS G12C突變患者的DCR達75%。首次人體I期研究表明,RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能喪失和BRAF 3類突變的癌癥患者中表現出抗腫瘤活性。
基于這些發現,研發人員開啟了包括RMC-4630與KRASG12C抑制劑Lumakras、MEK抑制劑cobimetinib的靶向治療組合研究。但是并未呈現出預想的1+1>2的效果。
7月14日,世界肺癌大會(WCLC)官網公布了RMC-4630聯合Lumakras,治療非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌(CRC)及其他多種類型腫瘤患者的臨床試驗Ib期結果。
在21例攜帶KRAS G12C突變的患者中(NSCLC 11例,CRC 6例,其他腫瘤4例)患者接受每天一次Lumakras(960 mg)治療,每7天的第1、2天或第1、4天接受劑量為100、140或200 mg的RMC-4630治療。結果顯示,聯合療法的效果并未較Lumakras單藥展現出優越性。
在RMC-4630聯合cobimetinib的臨床試驗中,同樣未達到理想效果。Revolution也因此在2021年二季報中宣布終止RMC-4630聯合cobimetinib的臨床試驗。
不難猜測,臨床研究結果的不理想,或是造成賽諾菲"退貨"的主要原因。那么,其他廠家態度如何呢?
國內仍在火熱布局
作為一個明星靶點,除了賽諾菲外,諾華、阿斯利康、BMS等巨頭均在這一領域有所布局。
2016年,諾華公司報道了第一款SHP2變構抑制劑SHP099,其以一種全新的變構抑制機制使SHP2蛋白穩定于自抑制構象。它通過與SHP2變構口袋相互作用來穩定或抑制酶構象的變化,使活性中心不能與底物結合而發揮功能。相比于催化位點抑制劑,變構抑制劑不僅具有良好的SHP2抑制活性,且選擇性高。后來,在SHP099基礎上,諾華優化得到了TNO155,成為首 款進入臨床開發的SHP2變構抑制劑。盡管作為FIC的TNO155在單藥I期臨床結果中折戟,但這并沒有影響其他藥企的研發熱情。今年BMS甚至以最高8.25億美元的價格,與BridgeBio Pharma達成合作,雙方共同開發SHP2抑制劑BBP-398。
國內也是如此。目前加科思藥業、奕拓醫藥、諾誠健華、圣和藥業等多家公司開發的SHP2抑制劑已處于臨床試驗階段。
其中,加科思藥業擁有兩款在研SHP2靶向小分子抑制劑,分別為JAB-3068和JAB-3312。它們可以同時與SHP2的三個結構域相互作用,將其鎖定在封閉的非活性構象中,具備對SHP2的高效選擇性。目前,JAB-3068和JAB-3312已進入臨床II 期階段,適應癥為晚期實體瘤。
奕拓醫藥的創新小分子抗腫瘤藥SHP2變構抑制劑ET0038于2021年5月獲得FDA新藥臨床試驗許可。同年7月,ET0038在中國獲得兩項臨床試驗默示許可,擬開發用于治療MAPK信號通路異常的晚期實體瘤。目前,這款在研藥物在中國和美國均已邁入臨床開發。擬開發治療多種實體瘤,可用作單藥療法及/或和其他抗腫瘤藥的聯合療法,旨在為肺癌、頭頸癌及消化道腫瘤等實體瘤提供新的臨床治療方法。
國內處于臨床階段的SHP2靶向藥物研發企業(根據公開資料整理)
由于SHP2作用機制復雜且歷史尚短,研究積累有限。因此,SHP2靶向藥物研發仍處于早期階段,全球SHP2抑制劑領域尚無產品上市,進入臨床階段開發的品種也屈指可數。未來誰將率先突圍,我們拭目以待。
參考來源:
1. The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Evaluation of a First-in-man Phase 1 Clinical Trial.
2. Falchook G, Li B T, Marrone K A, et al. OA03. 03 Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p. G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S8.
3. Burris III H A, Ulahannan S V, Haura E B, et al. The bi-steric mTORC1-selective inhibitor RMC-5552 in tumors with activation of mTOR signaling: Preclinical activity in combination with RAS (ON) inhibitors in RAS-addicted tumors, and initial clinical findings from a single agent phase 1/1b study[J]. 2022.
關鍵詞: SHP2