環球訊息：虎年談之五：歲末年首話關聯審評

在今年年初，筆者撰寫了虎年談之一、之二、之三和之四等系列文章。如果感興趣，各位讀者可以自行搜索閱讀。近期國家藥監局又退出針對原料藥再注冊的新文件，因此有必要把這幾年關于原輔包關聯審評的政策和要求梳理一遍，也算年終一件大事。

(資料圖片)

為了提高可閱讀性，本文以問答形式，把讀者和行業同仁關心的涉及原輔包關聯審評的政策要點，逐一解析如下：

問題1-過去用在藥品處方中的輔料，如果屬于食品級輔料，供應商也沒有登記這個輔料品種，以后如何辦？

答復：

根據2016年8月10日發布的《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）：

五、已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。

在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。

如果在以后檢查和再注冊中，省局提出其他要求，都屬于不符合這個政策的不合理要求。

問題2-對于輔料供應商，審計時采用什么規范或者標準？

答復：

根據2019年7月16日發布的《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》 （2019年 第56號），審計標準如下：

（二十一）。。。

藥用輔料生產現場檢查參照《藥用輔料生產質量管理規范》（國藥監安〔2006〕120號）開展檢查。

問題3-對于包材供應商，審計時采用什么規范或者標準？

答復：

這個問題比較復雜。

◆根據2019年7月16日發布的《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》 （2019年 第56號），審計標準如下：藥包材生產現場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產現場考核通則》 開展檢查。

◆其實，如果仔細梳理中國藥品包材政策發展歷史，會發現上述規定是錯誤的。因為在國家局發布2016年134號文之前，藥品包材的注冊權限不在CDE，而在中檢院的包材室。中檢院包材室在負責藥品包材注冊監管這段時間，發布了系列包材政策。其中，影響較大的是2014年發布的《藥包材生產申請資料審評技術指導原則》。

因此說，國家局發布《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》 （2019年 第56號）中對于包材監管要求是錯誤的，屬于忘記了自己走過的道路。

◆2021年4月2日，市場監管總局發布，把《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局局令第13號）作廢了；因此說，國家局在2019年56號文中的規定更顯尷尬。

◆2022年6月2日，發布《國家藥監局綜合司公開征求《藥包材生產質量管理規范（征求意見稿）》意見》；如果這份最新的藥包材GMP可以定稿，這個尷尬問題也算解決了。

問題4-對于原料藥供應商的審計標準，可以采用什么規范或者標準？

答復：

鑒于原料藥在中國大陸地區還是按照藥品來管理，因此應該執行2010版GMP的附錄2-原料藥。自然，如果針對無菌原料藥供應商，審計標準還需要增加2010版GMP附錄1-無菌藥品。

問題5-原料藥登記資料采用什么格式？

答復：

依據2020年6月30日發布的《國家藥監局關于發布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》 （2020年第44號）：

（一）申請人提出藥物臨床試驗、藥品上市注冊及化學原料藥申請，應按照國家藥品監管部門公布的相關技術指導原則的有關要求開展研究，并按照現行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》（以下簡稱CTD）格式編號及項目順序整理并提交申報資料。

問題6-如果化學原料藥發生技術變更，應該依據什么指導原則？

答復：

鑒于原料藥在中國大陸地區還是按照藥品來管理，因此應該執行2021年2月10日cde發布《國家藥監局藥審中心關于發布《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的通告》 （2021年第15號） 。這份文件包含化學合成原料藥的變更研究技術要求。

問題7-如果需要遞交原料藥變更資料，受理審查指南需要依據那個文件？

答復：

根據官方要求，2021年2月10日，CDE發布《國家藥監局藥審中心關于發布《化學藥品變更受理審查指南（試行）》的通告》 （2021年第17號）。化學原料藥遞交變更文件需要依據上述文件。

問題8-如果遞交原料藥首次登記資料，需要依據什么文件來審查？

答復：

2022年2月9日，發布《關于再次公開征求《化學原料藥受理審查指南（試行）（征求意見稿）》意見的通知》。筆者必須無奈的告訴各位藥界同仁，雖然這份文件是草案，但是應該執行這份文件。同時提醒：這份文件后面附有《化學原料藥登記資料格式體例與整理規范》，因此原料藥企業整理資料應該依據這份整理規范。

問題9-如果原料藥企業在登記審評期間，又提出技術變更，如何管理？

答復：

2022年11月11日，發布《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》。其中：（四）原料藥在審評期間的變更參照制劑變更的相關要求管理。

因此，原料藥企業在登記審評期間發生的變更，可以參考這份文件來管理。

問題10-原料藥登記資料采用紙質資料，還是光盤形式？

答復：

2020年8月20日，發布《關于啟用化學原料藥電子行政許可文書的通知》。提到：目前，化學原料藥登記資料以電子光盤形式提交，為推行電子政務現啟用電子行政許可文書。化學原料藥登記系統已完成升級改造，申請人可通過中心網站申請人之窗自行打印受理相關文書。

問題11-原料藥批準通知書到期后，是否需要再注冊？

答復：

2022年11月4日NMPA發布《國家藥監局綜合司公開征求《關于化學原料藥再注冊管理等有關事項的公告（征求意見稿）》意見》，其中提到：（五）境內生產化學原料藥由屬地省級藥品監管部門開展再注冊，境外生產化學原料藥由藥審中心開展再注冊。

問題12-原料藥登記企業是否可以是研究單位？

答復：

2022年11月4日NMPA發布《國家藥監局綜合司公開征求《關于化學原料藥再注冊管理等有關事項的公告（征求意見稿）》意見》，其中提到：境內化學原料藥登記人應為化學原料藥實際生產企業。

問題13-如果采購一家供應商提供的原料藥，發現供應商提供的原料藥標準和中國藥典針對該品種的標準不一致，如何處理？

答復：

依據科學精 神，MAH應該采用供應商提供的原料藥標準，并確保控制水平不低于中國藥典現行版通用技術要求。因此說，即使新的供應商登記狀態是A，這個變更也未必是中等變更。

說明：本文章不構成任何價值判斷和投資建議。

作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。