阿爾茨海默癥藥物研發 “大豐收”，渤健能否迎來轉機？

曾經被稱為"研發黑洞"的阿爾茨海默癥，近期藥物研發好消息不斷。正值寒冬時節，這些好消息為醫藥企業帶來新希望，也預示著我們距離攻克阿爾茨海默癥將越來越近。

阿爾茨海默癥（AD）是一種進行性神經退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失認、執行功能障礙及人格和行為改變等全面性癡呆表現為主要特征。據國際阿爾茨海默病協會2018年發布的報告，每隔3秒，世界就會多一位AD患者。

【資料圖】

目前，國內外治療AD的選擇有限。AD治療是名副其實的藍海市場。但由于病因未明，其藥物研發難度大，2000年至今99.99999%的藥企都失敗在此。近期公布的新藥臨床研發結果如何呢？

禮來--Donanemab

Donanemab是禮來公司在研的阿爾茨海默癥新型抗體藥物，靶向被稱之為N3pG的β淀粉樣蛋白斑塊。全球II期試驗結果顯示，Donanemab與安慰劑相比，可顯著減緩早期癥狀性阿爾茨海默癥患者的認知和日常功能綜合指標的下降。Donanemab達到了試驗的主要終點，即阿爾茨海默癥綜合評分量表（iADRS）從基線到76周的變化，相較于安慰劑，治療組患者綜合指標的下降減緩了32%，在統計學上具有顯著意義。

在11月30日禮來公布了名為TRAILblazer-ALZ 4的III期研究，這是一項隨機、開放、多中心III期臨床研究，旨在評估Donanemab和Aduhelm對早期AD患者淀粉樣蛋白斑塊清除的影響。研究共納入148例50-85歲受試者。結果顯示，治療6個月后，Donanemab和Aduhelm組達到淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白等級＜24.1CL）的患者比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。

去年6月份，FDA已授予Donanemab突破性療法認定。

Anavex--Blarcamesine（Anavex2-73）

Blarcamesine是由Anavex公司研發的一款口服小分子sigma-1（σ-1）受體激活劑。經動物模型研究表明，σ-1受體表達或活性的缺失與神經退行性疾病的發生有關，而σ-1受體的激活則與神經保護作用相關。Blarcamesine可以改善多種疾病中存在的蛋白質穩態失衡，如AD患者中異常淀粉樣蛋白沉積。

在12月1日公布的一項IIb/III期臨床研究中，共納入509例患者，隨機按照1:1:1的比例接受中、高劑量Blarcamesine或安慰劑治療48周。結果顯示，與安慰劑相比，接受Blarcamesine治療的患者中超過84%的患者ADAS-Cog評分下降了0.50分及以上(p=0.015)；經Blarcamesine治療后認知能力改善的患者ADAS-Cog評分平均下降了4.03分。與安慰劑相比，Blarcamesine治療改善功能的可能性提高了167%，接受Blarcamesine治療的患者，ADCS-ADL評分增加了3.5分及以上 (p=0.0255)。這表明，Blarcamesine治療使阿爾茲海默癥患者在認知功能方面具有臨床意義的明顯改善。

另外，Blarcamesine安全性總體不錯，與安慰劑組不良事件發生率相近，發生率≥7.5%的不良事件主要為輕度或中度，最典型的是頭暈；兩組都未觀察到生命體征、實驗室檢測值和心電圖參數的臨床顯著變化。

渤健（Biogen）--Lecanemab

Lecanemab是渤健和衛材共同研發的第二款阿爾茨海默癥治療藥物。第一款就是去年獲批上市且爭議不斷的Aducanumab。Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能與Aβ聚合體結合，并且促進它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進展的潛力。

在11月29日公布的Lecanemab用于治療AD引發的輕度認知障礙 (MCI) 的III期Clarity AD臨床研究中，共納入1795例早期AD患者，按1:1的比例隨機接受安慰劑或Lecanemab。

結果表明，與安慰劑相比，lecanemab治療組患者CDR-SB（量化癡呆癥狀的各種嚴重程度）下降減少了27%。在意向治療（ITT）人群的分析中評分差異值為-0.451（p=0.00005）。在治療6個月時，與安慰劑相比，lecanemab治療組的CDR-SB就表現出具有高度統計學意義的變化（p<0.01）。

安全性方面，Lecanemab治療組出現了6例死亡，安慰劑組出現了7例死亡；Lecanemab治療組14.0%的患者發生了嚴重不良事件，安慰劑組11.3%的患者發生了嚴重不良事件。

自從渤健首 款阿爾茨海默癥藥品Aduhelm經歷眾多爭議上市后，其經歷了限制使用、銷售業績慘淡、團隊解散等一系列負面事件。今年5月，其CEO馮納璽（Michel Vounatsos）宣布離職。11月中旬，新任CEO魏巴赫加入渤健。魏巴赫曾擔任賽諾菲的全球CEO六年。離開賽諾菲后，魏巴赫在多個生物技術委員會任職。

在渤健低谷期加入進來，魏巴赫能否肩負起渤健轉危為安的重任，能否帶領渤健走出因Aduhelm商業化不佳而導致的困境，值得期待。盡管Aduhelm商業化不佳，但對后續AD產品，業界仍保持謹慎樂觀的態度。不過距離治療AD的產品達到理想商業化目標，還有很長的路需要走。

參考來源：

1.Lilly shares positive donanemab date in first active comparator study in early symptomatic Alzheimer"s disease.

2.Biogen-Lilly Solidly in the Lead After Roche"s Alzheimer"s Drug Misses in Phase III.

3.Biogen terminates an Aduhelm study no thanks to restricted Medicare coverage；Fierce Pharma.