快訊：離子交換樹脂在藥物制劑中的應用進展

離子交換樹脂是一種不溶于水，能與溶液中其它離子發生離子交換的具有網狀立體結構的高分子交聯聚合物。按樹脂交換性離子性質的差異，可分為陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂，根據酸堿性的不同可再分為強酸型、弱酸型、強堿型和弱堿型。因其具有優良的離子交換性能，良好的吸收能力，穩定的理化性質，能控制藥物釋放速度，減少藥物的苦味，提高藥物的穩定性、促進藥物溶出、降低藥物不良反應等優點，并可制成多種劑型如片劑、膠囊、凝膠、液體制劑等，其在藥學領域已有廣泛的研究報道。

1.常見的藥用離子交換樹脂

(資料圖)

目前常用的藥用樹脂主要有美國陶氏化學的Dowex系列，德國羅門哈斯的Amberlite系列，英國漂萊特的Purolite系列，印度特麥仕的Tulsion系列，印度Corel制藥化學的Kyron系列，日本三菱的離子交換樹脂等幾大品牌。

2.離子交換樹脂在藥物制劑中的應用

2.1緩控釋制劑

離子交換樹脂一般為功能性高分子聚合物帶有可解離的酸性或堿性基團，可與荷正/負電的藥物結合形成水不溶性的樹脂酸鹽，亦稱藥物樹脂復合物。1956年，藥物樹脂多單元給藥系統被Raghunathan首次提出，隨后，這項技術開始不斷發展、成熟，至今有許多產品上市，其中最成熟的是美國Peenwalt公司開發的以離子交換樹脂為釋藥載體的Peenkinetic系統，即將藥樹脂用浸漬劑如PEG4000和甘油處理，阻止了樹脂在水性介質中的膨脹，最后采用空氣沸騰床包衣等技術用水不溶性但可滲透的聚合物，如乙基纖維素對藥樹脂包衣作為速率控制屏障來調節藥物釋放，是一種通過將藥物樹脂緩釋微囊混懸于液體的緩控釋給藥劑型。藥物樹脂液體緩釋給藥系統的優點有便于分劑量、通過離子交換樹脂技術可掩蓋藥物的不適口味、易于口服，提高兒童和不易吞咽的老年人的用藥順應性。

采用Amberlite IRP69樹脂制備左旋多巴（LD）/鹽酸芐絲肼（BH）緩釋混懸液，優化包衣參數和處方實現LD和BH的同步持續釋放。體內藥動學表明，LD/BH混懸液的t_1/2、MRT、t_max幾乎是市售片劑的2～3倍，混懸液的C_max遠小于市售片劑，說明混懸液可以延長藥物作用時間并同時降低血漿藥物濃度。

2.2掩味

離子交換樹脂為高分子交聯聚合物，含可活化的基團，能與離子性藥物發生靜電吸附，使藥物進入其骨架內部，從而達到掩蓋不良氣味的目的。在pH值為6.8的唾液中，嗅覺對復合物中的藥物不敏感，而口腔分泌的唾液量較少，離子濃度很低，口服給藥時樹脂顆粒在口腔中停留時間很短，藥物還未來得及解吸附就已經進入胃中，因此，可以有效地掩蓋藥物的不良味道，增加患者的用藥順應性。作為改善苦味使用的大孔型離子交換樹脂的用量可隨藥物品種不同而不同。原則上主藥與離子交換樹脂的用量比應在0.1～0.75之間為宜，90%的原料藥與離子交換樹脂的粒徑需要在50μm以下。采用Amberlite IRP69樹脂制備的一款用于兒童的具有掩味作用的鹽酸克林霉素混懸液，基于志愿者的苦味閾值評價，以含主藥275mg的鹽酸克林霉素混懸液作為供試品，以含75mg鹽酸克林霉素的30%蔗糖溶液作為對照品，對12名志愿者進行了苦味評價，以1為不喜歡，10為非常喜歡作為評分標準，結果顯示鹽酸克林霉素混懸液的評分在8～10，而鹽酸克林霉素蔗糖溶液的評分在1～3，表明以離子交換樹脂為載體制備的鹽酸克林霉素混懸液的掩味效果較好。

2.3提高藥物的穩定性

有些藥物的穩定性通常受到環境因素，如水分、光照、pH等的影響，而制成藥物樹脂復合物后通常會比藥物本身更穩定。因為藥物被吸附分散在離子交換樹脂的高分子骨架體系內，避免了環境因素對它的影響。譬如，維生素B12具有較強的引濕性，在酸堿中不大穩定，遇光時亦會降解。同時，它也是唯一含有主要礦物質的維生素，很難被人體吸收。但將其制成藥物樹脂復合物后，其穩定性大大改善，維生素B12原料藥的保存期約為3個月，而其樹脂酸鹽的保存期可達到2年以上。維生素B12的樹脂酸鹽在口服時還可避免被胃酸破壞從而提高藥物的生物利用度。

2.4促進藥物溶出

利用離子交換樹脂促進藥物溶出的機制與微粉化技術相似，雖不能直接增加藥物的溶解度，但可以使溶出的速率快于原料藥本身的溶出速率，進而促進藥物的溶出。藥物溶解實際是藥物分子與溶劑分子相互作用的結果，藥物分子克服晶格能，在晶體周圍形成熔融層，再緩慢擴散進入溶劑分子中，從而溶解。當藥物與樹脂形成藥物樹脂復合物后，藥物已轉化為非晶態形式，其溶出時無需克服晶格能，而是直接與溶劑中的離子交換，立即釋放藥物，從而使藥物溶出度提高

2.5降低不良反應

將刺激性藥物交換到離子交換樹脂高分子骨架內，避免了藥物與消化道大面積直接接觸，從而減輕口服制劑在胃腸道上部如口腔、咽、食道，及與藥物接觸的胃潰瘍部分的不良反應。

2.6作為治療藥物

離子交換樹脂還被特別地發現于用于各種病理狀態的治療，如胃酸過多、潰瘍、鈉鉀補充耗盡、腎病、胰 腺和心臟水腫。陰離子交換樹脂已經應用于治療高血糖癥，而陽離子交換樹脂則已被報道用于無尿或少尿的二次急性腎衰竭病人的輔助治療。消膽胺即考來烯胺散屬于苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，是氯化季胺鹽強堿性陰離子交換樹脂，最初用于控制血漿膽酸鹽濃度偏高病人的瘙癢，現已廣泛用于血清膽固醇偏高患者的輔助治療，已被歐美藥典收載。

離子交換樹脂這一新型輔料的出現為新型給藥系統的研制提供了新的思路與發展契機，其獨特的釋藥機理，良好的掩味作用，尤其適于兒童病人的臨床應用，使其有廣闊的發展前景。同時離子交換樹脂也有其局限性如適用藥物有限，僅適用于可解離型藥物，交換容量不大。藥物與離子交換樹脂形成的藥物樹脂復合物的釋放主要與體內的內源性離子有關，人們對于長期服用以離子交換樹脂為載體制備的制劑是否會造成體內消化道離子環境紊亂有比較大的爭議，但目前上市的以離子交換樹脂為載體的制劑暫未發現體內消化道離子環境紊亂的病例，時間正在佐證離子交換樹脂在藥用領域的安全性。

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作者簡介：沙羅，中藥研發工作者，現就職于國內某大型藥物研發公司，致力于中藥新藥的研究開發。