當前報道:STING激活劑開發進展盤點

11月30日，BioNTech SE和RyvuTherapeutics達成全球合作，開發和商業化免疫調節性小分子候選藥物。BioNTech將獲得全球獨家許可，將Ryvu的STING激動劑產品組合（包括作為單一療法和治療組合）作為獨立的小分子開發和商業化。此外，BioNTech和Ryvu將共同開展藥物發現和研究項目，針對BioNTech選擇的獨家靶點開發多個小分子項目，主要集中在腫瘤學中的免疫調節。

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根據協議條款，BioNTech將向Ryvu支付2000萬歐元的預付費用，以換取Ryvu的STING激動劑組合作為獨立小分子的某些權利，以及許可多個小分子項目作為多靶點研究合作的一部分的某些權利和選擇權。此外，BioNTech已承諾進行2000萬歐元的股權投資。

腫瘤免疫領域的一大突破口

免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為腫瘤治療領域的新秀，改變了腫瘤治療的格局。多種PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體相繼上市，為更多的腫瘤患者帶來了福音，也催生出許多“重磅炸 彈”。靶向腫瘤免疫的單抗主要能夠提高T細胞免疫反應，然而在大多數情況下，患者對免疫檢查點抑制劑的響應率仍然相對較低。腫瘤T細胞浸潤的缺失或缺乏，這是所謂的“冷腫瘤”的特征。冷腫瘤的免疫治療是一個巨大的挑戰，因為沒有建立或維持適應性免疫反應。

冷腫瘤與熱腫瘤

干擾素基因刺激因子（Stimulator of Interferon Genes，STING）是人體自主性固有免疫系統的重要組成。STING蛋白是I型IFN生成過程中的中心蛋白，STING蛋白在免疫相關的胸腺、心、脾、胎盤、肺及外周血白細胞等組織細胞中高表達。二聚后的STING蛋白處于非激活狀態，當受到諸如cGAMP、di-cGMP等環狀核苷酸分子的刺激后由于構型發生變化而被激活。激活后的STING二聚體能招募TBK1蛋白至自身CTD結構域上，并介導TBK1對IRF3的磷酸化過程。研究開發靶向STING的新藥可能有力地觸發免疫系統，并突破腫瘤免疫抑制環境造成的障礙。

STING激動劑治療腫瘤的機制

臨床階段

目前對STING激活劑產品的開發方向主要集中在五個方向：環狀二核苷酸（cyclicdinucleotides,CDNs）小分子、非環狀二核苷酸小分子、ADC、小分子+載體及工程菌。

臨床階段的STING激動劑

CDN小分子

合成環二核苷酸（CDN）是第一批進入臨床開發階段的STING激動劑。天然CDNs可以與STING 結合發揮激動劑的作用，但天然CDNs分子量相對較大、極性強且其磷酸二酯鍵易被酶水解，這些特性可能會限制其臨床應用。在研發初期，開發者對天然CDNs的磷酸二酯鍵、核糖和堿基部分進行了變換，從而提高其生物活性及成藥性，已有一些CDN化合物已進入臨床試驗中。

IMSA-101/GB492

IMSA-101/GB492是嘉和生物和ImmuneSensorTherapeutics聯合開發的CDN小分子，目前處于I/IIa期臨床研究階段，也是目前進展最快的STING激動劑項目之一。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。在臨床前研究中，IMSA101在在多種小鼠模型中顯示出作為單一藥物和抗PD-L1的強大腫瘤生長抑制作用。

ADU-S100/MIW815

ADU-S100/MIW815是一種Chinook Therapeutics和novartis合作開發CDN類小分子，可模擬 STING的天然配體激活人類STING蛋白，此前已經進入II期臨床研究階段，目前已暫停臨床開發。

MK-1454和MK-2118

MK-1454和MK-2118都是Merck開發的合成CDN，目前兩個項目的臨床開發均已停止。

BI-1387446

BI-1387446是Boehringer Ingelheim開發的一種CDN類STING激動劑，目前處于臨床I期研究階段。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。臨床前數據表明，BI-1387446有效且高度選擇性地激活STING通路，導致劑量依賴性局部腫瘤控制和誘導腫瘤特異性免疫反應。在小鼠中，BI-1387466的施用導致全身抗腫瘤反應，通過與PD-1抑制劑組合而增強。

TAK-676

TAK-676是一種CDN類STING激動劑，目前處于臨床I期研究（NCT04420884）中。其它多數CDN類小分子相比，TAK-676降低血清降解并增強滲透性，允許全身性靜脈給藥。在放療后使用TAK-676可通過增加STING介導的IFN抑制劑釋放來增強免疫應答，并進一步刺激T細胞介導的抗腫瘤免疫。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。

E-7766

E-7766是Eisai開發的CDN類小分子STING激動劑，目前處于I期臨床研究階段。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。在CT26的皮下和肝 臟腫瘤模小鼠模型中，10 mg/kg E7766可使90%的腫瘤消退并表現出腫瘤免疫記憶。

BMS-986301

BMS-986301是BMS開發的CDN類小分子STING激動劑，最初由IFM Therapeutics開發，目前處于I期臨床研究階段。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。在CT26或MC38小鼠模型中，以250μg（Q4D×3）劑量的BMS-986301單藥治療顯示90%完全消退。在CT26模型中，BMS-986301與抗PD-1單克隆抗體的組合可提供80%的完全消退，而單獨使用抗PD-1治療時沒有完全消退。

SB-11285

SB-11285是由Spring Bank Pharmaceuticals開發的CDN類小分子STING激動劑，用于治療癌癥和病毒感染，目前處于臨床I期階段。首次人體試驗（NCT04096638）的目的是評估靜脈注射（IV）單獨給予SB 11285并與抗PD-L1單克隆抗體atezolizumab聯合用于晚期實體瘤患者的安全性和有效性。初步分析表明，SB 11285在迄今為止測試的所有劑量水平中單獨使用和與atezolizumab聯合使用均具有良好的耐受性，包括5個劑量水平的單一療法和3個劑量水平的組合，藥代動力學（PK）符合快速細胞攝取的特征。臨床前體內研究表明，SB-11285與環磷酰胺聯合使用在腫瘤內、腹膜內或靜脈注射給藥后，在多種同系小鼠腫瘤模型中表現出持久有效的抗腫瘤反應，同時SB-11285處理組顯示CD8T和NK細胞浸潤到腫瘤和周圍組織中，而沒有全身炎癥反應。

DN-015089

DN-015089是由上海迪諾醫藥科技有限公司自主研發的STING激動劑，目前處于Ia/Ib期臨床研究階段。2021年11月，中國的I期臨床研究完成首例患者給藥，目前沒有公布相關臨床及臨床前效果。

VB-85247

VB-85247是由VENENUM Biodesign開發的STING激動劑，目前處于臨床研究階段。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。在卡介苗治療無效的NMIBC小鼠原位腫瘤模型中，膀胱灌注VB-85247 顯示出極 佳的療效，達到100%的完全緩解。所有治愈的小鼠在不接受進一步的治療的情況下接種的腫瘤細胞，顯示免疫記憶效果。結果表明，VB-85247在治療卡介苗無反應的NMIBC患者中具有潛在的應用價值。

非CDN分子

為了規避腫瘤內給藥的局限性，研究人員開發了一系列具有穩定物理特性的STING激動劑，可以全身給藥，已有幾個非CDN類小分子進入臨床試驗。

SNX-281

SNX-281是Silicon Therapeutics開發的STING的非CDN類小分子激動劑，目前處于臨床I期研究階段。目前沒有公布在臨床試驗中的效果。在臨床前疾病模型中，SNX281單次靜脈內給藥可以完全消退小鼠大腸腫瘤（CT26）。SNX281在免疫缺陷小鼠中無法消退腫瘤，因而表明其抗腫瘤活性由免疫介導。此外，抗PD-1抗體與SNX281聯合用藥在多種腫瘤模型中均顯示出卓越的抗腫瘤活性，并提高存活率。

GSK-3745417

GSK-3745417是GSK開發的STING的非CDN類小分子激動劑，2019年2月開啟一項在難治性/復發性實體瘤患者中進行的臨床I期研究，2022年9月新開適應癥為復發或難治性髓系惡性腫瘤的I期試驗。目前沒有公布相關臨床及臨床前數據。

ONO-7914

ONO-7914是小野制藥開發的STING的非CDN類小分子激動劑，目前處于I期臨床研究階段。評估ONO-7913在晚期或轉移性實體癌患者中的耐受性、安全性和藥代動力學（PK）及探討其療效和生物標志物的I期臨床試驗已完成，但目前沒有公布相關臨床及臨床前數據。

HG-381

HG-381是成都先導先導基于DNA編碼化合物庫（DEL）技術及小分子新藥研發平臺開發的小分子STING激動劑，也是國內首 個進入臨床階段的非核苷酸類 STING 激動劑，目前處于臨床I期階段。目前沒有公布相關臨床及臨床前數據。

KL340399

KL340399是科倫自主研發的非CDN類小分子化合物，目前處于臨床I期研究階段。該產品獲得了靜脈輸注給藥治療晚期實體瘤適應癥和經瘤內注射給藥的淺表或可通過醫學影像儀器輔助給藥的局部晚期、復發或轉移性實體瘤的臨床許可。目前沒有公布臨床數據。臨床前研究結果顯示，KL340399能與人STING蛋白結合，激活STING信號通路，誘導Ⅰ型干擾素和抗腫瘤細胞因子表達，在多個荷瘤小鼠模型中表現出呈劑量依賴性顯著抑制腫瘤生長，且具有與PD-L1抗體聯用增效的潛質。在安全性評價中顯示整體耐受性良好。

CRD-5500

CRD-5500是curadev研發的非CDN類小分子化合物，目前處于臨床申報階段。臨床前數據顯示，CRD-5500可以通過多種途徑給藥，也可作為曲妥珠單抗的抗體藥物偶聯物。靜脈內和瘤內注射CRD-5500均可誘導小鼠CT26結腸癌模型表達人STING的腫瘤消退，當CRD-5500聯合檢查點抑制劑治療時，這種抗腫瘤作用進一步放大。

ADC

XMT-2056

XMT-2056是Mersana Therapeutics開發的一種靶向 HER2 新型表位的免疫合成 ADC，目前處于臨床I期研究階段。在臨床前模型中，XMT-2056 作為單一療法在 HER2 高表達和 HER2 低表達模型中均顯示出強大的抗腫瘤活性，并且當與多種批準的藥物（包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、抗 PD-1 或曲妥珠單抗德魯替康）聯合使用時，已顯示出增強的療效。臨床前數據還表明，XMT-2056具有使免疫記憶延長抗腫瘤活性的潛力。2022年8月，Mersana Therapeutics與GSK達成逾13.6億美元合作開發協議。

TAK-500

TAK-500是takeda開發的一種CCR2靶向的免疫刺激抗體偶聯物，目前處于臨床I期研究階段。TAK-500由臨床階段的STING激動劑TAK-676和靶向人CCR2的高親和力抗體組成，旨在選擇性地將STING激動劑TAK-676遞送到CCR2陽性細胞。這種方法可實現全身遞送，通過長時間暴露和選擇性靶向CCR2+細胞來實現增強的活性。

小分子+載體

exoSTING

exoSTING通過Codiak專有的engEx平臺開發的外泌體治療候選藥物，exoSTING目前處于1/2期臨床試驗階段。exoSTING由過表達PTGFRN的工程外泌體組成，并裝載環二核苷酸(CDN)小分子STING激動劑。利用外泌體的固有能力，選擇性地將STING激動劑傳遞到抗原提呈細胞(APCs)。exoSTING選擇性地激活腫瘤內部APCs中的STING通路，表現出比游離STING激動劑(FSA)更強的效力，且無需免疫消融。Codiak臨床前研究的數據表明，當腫瘤內給藥時，exoSTING產生有效的，靶向的和全身性的抗腫瘤免疫，而不會引起炎癥細胞因子驅動的不良事件。

ONM-501

ONM-501是OncoNano正在開發的一種雙功能STING激動劑，計劃于2023年上半年啟動首次人體試驗。OncoNano Medicine利用pH活化膠束，經改造后可利用實體瘤酸度的普遍特性，使分子能夠特異性地將遞送到腫瘤微環境，同時盡量減少對正常組織的傷害。ONM-501封裝內源性STING激動劑cGAMP與PC7A膠束提供雙重“爆發”和“持續”的STING激活。腫瘤內給藥的ONM-501作為一種對抗實體腫瘤的免疫療法的機制和有效性已經在臨床前模型中得到了證實。

工程菌

SYNB1891

SYNB1891是Synlogic開發的一種用于實體瘤和淋巴瘤腫瘤內治療的研究藥物，目前初于臨床I期研究階段。SYNB1891由大腸桿菌Nissle的工程合成生物菌株組成，可產生STING激動劑環di-AMP。這種機制可以通過激活APC和腫瘤抗原的呈遞在啟動抗腫瘤免疫應答中發揮關鍵作用。SYNB1891的細菌底盤還通過其他幾種機制刺激先天免疫系統，包括通過Toll樣受體（TLR），這可能會增加整體免疫反應的程度。

小結

- STING激動劑是腫瘤免疫領域的一大突破口，在臨床前模型中，單用或與ICI聯用都表現出強勁的抗腫瘤作用，且治療過的小鼠出現免疫記憶性；

-STING激動劑的研發狀態火熱，默沙東、諾華、百時美施貴寶、葛蘭素史克、勃林格殷格翰、武田、衛材、小野制藥有管線布局，輝瑞、強生有專利布局。國內方面，科倫、先導的管線已進入臨床，恒瑞、百濟神州、齊魯睿格、加科思有專利布局；

-STING激動劑產品開發方向有：CDN小分子、非CDN小分子、ADC、小分子+載體及工程菌，目前針對非CDN小分子和ADC的研究較多；

-目前進入臨床的管線多，但對于臨床數據的報導較少，STING激活劑的臨床有效性及安全性未經系統驗證。

參考來源

1. https://ryvu.com/2022/11/30/biontech-and-ryvu-therapeutics-enter-into-global-collaboration-to-develop-and-commercialize-immuno-modulatory-small-molecule-candidates/

2. Amouzegar A, Chelvanambi M, Filderman JN, Storkus WJ, Luke JJ. STING Agonists as Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 30;13(11):2695. doi: 10.3390/cancers13112695.